[发明专利]含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种口服药物组合物，该口服药物组合物包含具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。

背景技术

抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物在美国专利5,223,510中公开，典型的是其中所述的2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，即决奈达隆(dronedarone，)。该药已被美国FDA和欧盟EMEA批准，其中欧盟EMEA公开的资料中，对于决奈达隆的溶解性描述为：水中不溶，乙腈中微溶等。为了解决此类药物的溶解和吸收等问题，赛诺菲公司提出可以在此类固体药物组合物中添加非离子型亲水表面活性剂，增加决奈达隆盐酸盐禁食的生物利用度，并减少这一活性成分吸收进入血浆的变化(ZL98808158.X，含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物)。这种方法虽然能够改善此类药物的溶解特性，但因所添加的表面活性剂自身的原因和用量，会有一定的毒副作用。我们一直在寻找一种更加简捷、更加安全的技术方案。

发明内容

本发明提供一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物或其药学上可以接受的盐的口服固体药物组合物。该口服固体药物组合物，含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或其药学上可以接受的盐作为活性成分，并涉及一种或几种药学上可以接受的结晶抑制剂。

结晶抑制剂，可以维持抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物的过饱和状态，阻止已溶解的活性成分结晶，起到增溶作用。本发明所述的结晶抑制剂，可以是乙烯基吡咯烷酮聚合物或者共聚物、羟丙基甲基纤维素类或者羟丙基纤维素类。

具体地讲，本发明的结晶抑制剂可以为：聚乙烯吡咯烷酮K29/32、聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙烯吡咯烷酮S630、羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基纤维素HPC-SSL、羟丙基纤维素HPC-SL、羟丙基纤维素HPC-L等中的一种或者几种。比较优选的结晶抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮S630。

结晶抑制剂的用量比率以基本剂型中活性成分的重量计算是0.5％到50％，优选用量比率为：以基本剂型中活性成分的重量计算是11％到25％。

本发明的药物组合物可以是任何适合于口服的固体药物形式，例如片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、粉末制剂等。

本发明的口服固体药物组合物，所述的药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐等药学上可以接受的盐。

单个口服固体药物形式活性成分抗苯并呋喃衍生物(具有抗心律不齐活性)的用量优选为50～500mg，更优选为200～400mg。

本发明口服固体药物组合物中的赋形剂包括填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂及酸碱调节剂，酸碱调节剂为药学上可接受的任何一种酸，包括柠檬酸、苹果酸等。

本发明口服固体药物组合物，可以通过已知工艺方法制备，如口服片剂可以通过湿法制粒或干法制粒技术，直接压片成片剂等。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物或其药学上可以接受的盐做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1：

处方：盐酸决奈达隆        426g

      单水乳糖            85g    

      微晶纤维素(PH101)   60g

      柠檬酸              25g

      PVP(S630)           50g

      硬脂酸镁            4g

      共制成              1000片

制备方法：先将上述物料分别粉碎过80目筛，将盐酸决萘达隆、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸及聚乙烯吡咯烷酮S630充分混合均匀后，加水制软材，18目筛制粒，60℃干燥约2小时后，16目筛整粒，外加入硬脂酸镁，混匀后，测定含量，调整片重压制成片，包薄膜衣。

实施例2：

处方：盐酸决奈达隆         426g

      单水乳糖             85.5g

      微晶纤维素(PH101)    60g

HPMC(E50)            32g

PVP(K29/32)          40g

硬脂酸镁             6.5g

共制成               1000片