[发明专利]手性含氮杂环化合物、合成方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性含氮杂环化合物，具体地说可以是手性吡咯烷化合物、手性哌啶化合物或手性吗啉化合物，系由手性磷酸或手性硫脲催化的环己二烯酮衍生物进行分子内氮杂Michael反应高效率高对映选择性地合成手性吡咯烷化合物、哌啶化合物和吗啉化合物，其中手性吡咯烷化合物可以用于制备生物碱(-)-Mesembrine。

背景技术

近年来，有机小分子催化由于其合成容易，结构修饰方便，无重金属残留等优点在全世界范围内引起了学术界和工业界的广泛关注[(a)Seayad，J.；List，B.Org.Biomol.Chem.2005，3，719-724.(b)Dalko，P.I.；Moisan，L.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5138-5175.]，其中由手性磷酸和手性硫脲作为催化剂来实现的不对称催化在近几年来更是取得了迅速的发展[(a)Akiyama，T.Chem.Rev.2007，107，5744.(b)Yu，X.；Wang，W.；Chem.Asian J.2008，3，516.(c)Adair，G.；Mukherjee，S.；List，B.Aldrichim.Acta 2008，41，31.(d)Terada，M.Synthesis2010，1929.(e)Takemoto，Y.Org.Biomol.Chem.，2005，3，4299.(f)Taylor，M.S.；Jacobsen，E.N.Angew.Chem.，Int.Ed.2006，45，1520.(g)Akiyama，T.；Itoh，J.；Fuchibe，K.Adv.Synth.Catal.2006，348，999.(h)Connon，S.J.Chem.Eur.J.2006，12，5418.(i)Doyle，A.G.；Jacobsen，E.N.Chem.Rev.2007，107，5713.(j)Connon，S.J.Chem.Commun.2008，2499.(k)Takemoto，Y.Chem.Pharm.Bull.2010，58，593.]。在这一领域中，我们发展了由手性磷酸和手性硫脲催化的环己二烯酮衍生物的分子内氮杂Michael反应，该反应可以高效率高对映选择性的合成手性环状氮杂化合物，如手性吡咯烷化合物、哌啶化合物和吗啉化合物。含氮化合物存在于大量的具有生物活性的天然产物和药物分子中[(a)Cordell，G.A.The alkaloid；Academic Press：New York，1998.Vol.51.(b)Pelmutter，P. Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis；Pergamon：Oxford，1992.(c)Kibayashi，C.Chem.Pharm.Bull.2005，53，1375.(d)Naito，T.Chem.Pharm.Bull.2008，56，1367.]。不对称氮杂Michael反应是构建这类手性含氮化合物最简单有效的方法，但是高效率的高对映选择性不对称氮杂Michael反应一直以来是这方面的重点和难点。另外，通过氮杂Michael反应实现去对称化来构建手性中心的方法还未见报道。我们利用手性磷酸和手性硫脲有机小分子催化剂，在数分钟到数十小时内催化分子内氮杂Michael反应，对合成手性吡咯烷化合物、哌啶化合物和吗啉化合物有着重要的意义。尤为重要的是，氮杂Michael产物如吡咯烷化合物通过进一步简单的转化，可以高效地合成生物碱(-)-Mesembrine。该类化合物是从Sceletium tortuosum分离得到的主要生物碱成分，具有显著的生理活性，如抑制血清素再摄入[Gericke，N.P.；VanWyk，B.-E.PCT Int.Appl.，WO 9746234CAN 128：80030，1997.]。由于其显著的生理活性，在过去的几十年里对于其不对称全合成进行了广泛的研究，合成该化合物最具挑战性的是如何构建空间拥挤的手性季碳中心，多数方法是利用手性辅基的策略来构建手性中心，而利用手性催化的方法则相对较少[For a review：(a)Zhao，Y.；Zhou，Y.；Du，F.；Liang，L.；Zhang，H.Chin.J.Org.Chem.2010，30，47.Forchiral auxiliary strategy：(b)Yamada，S.-I.Otani，G.Tetrahedron Lett.1971，16，1133.(c)Strauss，H.F.；Wiechers，A.Tetrahedron Lett.1979，20，4495.(d)Meyers，A.I.；Hanreich，R.；Wanner，K.T.J.Am.Chem.Soc.1985，107，7776.(e)Takano，S.；Samizu，K.；Ogasawara，K.Chem.Lett.1990，1239.(f)Yokomatsu，T.；Iwasawa，H.；Shibuya，S.Tetrahedron Lett.1992，33，6999.(g)Kosugi，H.；Miura，Y.；Kanna，H.；Uda，H.Tetrahedron：Asymmetry 1993，4，1409.(h)Denmark，S.E.；Marcin，L.R.J.Org.Chem.1997，62，1675.(i)Dalko，P.I.；Brun，V；Langlois，Y.TetrahedronLett.1998，39，8979.(j)Taber，D.F.；Neubert，T.D.J.Org.Chem.2001，66，143.(k)Paul，T.；Malachowski，W.P.；Lee，J.Org.Lett.2006，8，4007.(l)Saito，M.；Matsuo，J.-i.；Ishibashi，H.Tetrahedron 2007，63，4865.(m)Ilardi，E.A.；Isaacman，M.J.；Qin，Y.-c.；Shelly，S.A.；Zakarian，A.Tetrahedron 2009，65，3261.(n)Tuan，L.A.；Kim，G.Tetrahedron Lett.2010，51，2354.For asymmetric catalysis strategy：(o)Nemoto，H.；Tanabe，T.；Fukumoto，K.Tetrahedron Lett.1994，35，6499.(p) Nemoto，H.；Tanabe，T.；Fukumoto，K.J.Org.Chem.1995，60，6785.(q)Yoshimitsu，T.；Ogasawara，K.Heterocycles 1996，42，135.(r)Mori，M.；Kuroda，S.；Zhang，C.-S.；Sato，Y.J.Org.Chem.1997，62，3263.(s)Yamada，O.；Ogasawara，K.Tetrahedron Lett.1998，39，7747.(t)Taber，D.F.；He，Y.J.Org.Chem.2005，70，7711.]。本发明中，我们将不对称氮杂Michael反应运用到一些生物碱的合成中，简单高效地合成了天然生物碱(-)-Mesembrine。