[发明专利]西洛他唑化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的精制方法，具体涉及一种西洛他唑化合物的精制方法，属于医药技术领域。

背景技术

西洛他唑(Cliostazol)，化学名称为：6-[4-(1-环己-1H-四唑-5-基)-丁氧]-3，4二氢-2(1H)喹诺啉酮，分子式：C₂₀H₂₇N₅O₂，分子量369.47，白色结晶性粉末，熔点157-160℃，结构式为：

西洛他唑(Cilostazol)属于喹啉类衍生物，是日本大冢株式会社大冢制药公司研制的药物，我国于1996年批准天津中国大冢制药有限公司进口西洛他唑原料药，具有血管扩张及抗血小板功能的作用，可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症，西洛他唑通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，增加血小板及平滑肌内cAMP浓度，发挥抗血小板及扩张血管的作用。

西洛他唑的合成方法国外大多以环氧乙烷为起始原料，经氰基化、溴取代、酰基化、缩合等反应合成；CN200510022602.8报道以5-氯戊腈和环己醇为原料，通过缩合、环化、氧化、取代等反应合成西洛他唑；《合成化学》2003年报道以δ-戊内酯和环己胺为原料，通过缩合、氯化、环化、取代反应合成，2004年《安徽化工》报道以对乙氧基苯胺和3-氯丙酰氯为原料，通过缩合、氯化、环化、取代反应合成；2007年《化学工程师》报道以5一氯戊酰氯和对氨基苯甲醚为起始原料合成。

现有文献报道中，适合于工业化生产的制备方法主要有以下三种，但都存在不足之处：

美国专利US4277479使用乙醇为反应溶剂，1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)为反应催化剂，氯仿为后处理萃取溶剂制备西洛他唑，但所得产品中含有两个主要杂质，质量不佳；在该专利的后续专利WO2006022488中公开了通过重结晶去除上述两个主要杂质以获得高纯度(纯度≥99.8％)产品的方法，但总收率损失严重；

美国专利US6630590使用甲苯和水的混合液为反应溶剂，碳酸钾、叔丁基氯化铵和硫酸铵的混合物为反应催化剂，甲醇为重结晶溶剂制备西洛他唑，但甲苯的毒性较大，对人体健康存在安全威胁，对环境污染较大；

美国专利US2007105898使用水为反应溶剂，甲基吡咯烷酮和氢氧化钠的混合物为反应催化剂，乙酸异丙酯和水的混合液为重结晶溶剂制备纯度为99.53％的西洛他唑，但甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的价格较贵，导致生产成本增加。

上述合成方法，收率低，而且得到的最终产物纯度不高，不能用于规模化生产。另外，在化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术没有公开专门的纯化方法，因此有必要对不合格的产品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的化合物。

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种西洛他唑的精制方法，产品收率高、质量好，且避免使用毒性试剂和昂贵试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。

发明内容

在分离纯化方面，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度高收率化合物方面面临种种困难，所有这些绝非按现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。

一般而言，常规分离方法有，例如包括反应混合物的冷却，然后经过滤收集结晶的方法；包括加热结晶，并用醇例如甲醇或其类似物洗涤，然后蒸馏除去溶剂并冷却获得结晶的方法；溶剂萃取法；稀释法；重结晶法；柱色谱；制备薄层色谱等方法。

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，意外发现了一种西洛他唑化合物的精制纯化方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。

本发明提供了一种利用中性氧化铝柱层析分离的方法将低纯度西洛他唑化合物进行纯化的方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供一种西洛他唑化合物的精制方法，其特征在于通过柱层析分离得到西洛他唑纯品，该过程的操作步骤为：

(1)将西洛他唑粗品用流动相溶解后进行层析柱上样；

(2)用流动相洗脱；

(3)收集西洛他唑洗脱部位，除去溶剂后得西洛他唑纯品。