[发明专利]激活醇作为烷基化试剂制备2-(N-烷基)氨基苯并噻唑衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种2-(N-烷基)氨基苯并噻唑衍生物的制备方法。

背景技术

2-(N-烷基)氨基苯并噻唑衍生物是许多生物活性分子的重要结构单元 (S. Huang et. al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 2324; Z. Y. Sun et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 6801)，也是重要的有机合成中间体（J. Patman et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 2540; C. Liu et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1874）, 这类化合物也展现出广阔的药理和生理活性，例如作为组胺酶H₃抑制剂和神经肽抑制剂（I. D. Linney et al, J. Med. Chem., 2000, 43, 2362; U. Z. Y. Sun et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 6801）。

正由于2-(N-烷基)氨基苯并噻唑衍生物非常重要，所以发展简单和高效合成方法来制备这类化合物一直被重视。目前，最重要和广泛使用的合成方法是钯或铜催化环构邻卤代苯基硫脲，这种方法需要使用大量的金属催化剂，而且通过多步反应才能获得开始反应原料邻卤代苯基硫脲。此外，反应生成氢卤酸为副产物，不仅造成严重的环境危害，而且反应的原子效率也低。(L. L. Joyce et al, Chem. Commun., 2004, 446; P. Saha et al, J. Org. Chem., 2009, 74, 8719)。

最近，马大为研究小组报道了一种Ullmann 偶联类型的三组分合成方法可以用来制备这类化合物，该反应的优点是起始于容易获得的邻卤代苯胺，通过一锅法得到目标化合物。但是该方法需要使用当量或者当量以上的铜盐和碱（D. Ma at al, Angew. Chem. Int. Ed., doi/10.1002/anie.201005787）。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备2-(N-烷基)氨基苯并噻唑衍生物（式1）的新方法。

实现本发明目的的技术解决方案为：一种激活醇作为烷基化试剂制备2-(N-烷基)氨基苯并噻唑衍生物的方法，

是通过2-氨基苯并噻唑衍生物即式2

与醇的化合物即式3

在铜盐和碱的存在下反应得到；

其中，R¹代表可选一个或者多个取代基，取代基可以是相同或不同的，独立选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆单或双取代烷氮基、卤素、芳基，三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲巯基、氰基、硝基、羧酸酯基；

R²选自苯基、烷基苯基、C₁-C₆烷氧基苯基、C₁-C₆单或双取代烷氮基苯基、单或多卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、三氟甲巯基苯基、硝基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基， C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆单或双取代烷氮基；

具体方法为：在氮气保护或者空气下，在反应溶器中加入氨基苯并噻唑、铜盐、碱、醇和溶剂（或不加溶剂），加热反应，冷却到室温，旋转蒸发除去溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。

本发明与现有技术相比，其显著优点：1）使用环境友好的醇为烷基化试剂；2）反应只生成水为副产物，无环境危害；3）反应原子经济性高（>93%）。因而本发明的反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。

附图说明

附图1是本发明实施例1所的产物的氢谱。

附图2是本发明实施例1所的产物的碳谱。

附图3是本发明实施例2所的产物的氢谱。

附图4是本发明实施例2所的产物的碳谱。

具体实施方式