[发明专利]多黏菌素E1组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及多黏菌素E₁组合物，还涉及他们的制备方法和用途。

背景技术

多黏菌素E(colistin)是一个由多种组份组成的多肽类抗生素，主要由E₁和E₂组成(或称为A或B)。在20世纪50年代，多黏菌素E就应用于临床，主要用于革兰氏阴性菌引起的感染，特别是由多重耐药绿脓杆菌(P.aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)等引起感染的治疗。临床使用的多黏菌素E有两种，一种是口服或局部使用的硫酸多黏菌素E(也称硫酸黏菌素)，另一种是供注射用的多黏菌素E甲磺酸钠(ColistimethateSodium)。这两种药物都是多组份药物，在硫酸多黏菌素E中，含有包括E₁、E₂、E₃等至少5种组份(参见欧洲药典5.0)，同样在多黏菌素E甲磺酸钠也至少含有多黏菌素E₁甲磺酸钠和多黏菌素E₂甲磺酸钠等5种组份。

自上世纪80年代开始因高发的肾脏毒性和神经毒性，多黏菌素E(colistin)的应用受到限制，并几乎被临床弃用。但是近年来，由于革兰氏阴性菌耐药株尤其是多耐药菌株感染病例的出现以及新药开发有限的情况下多黏菌素E(colistin)再次引起了全球医疗界的重视。同样如何提高多黏菌素E(colistin)的抗菌活性、降低其毒性从而扩大临床适用人群也成为了药学研究者所面临的技术难点。

多黏菌素E的结构通式见式I

式I

众所周知多组份药物制剂的稳定性较难控制，特别是对于注射剂而言多组分药物的理化稳定性、渗透压、澄明度、酸碱度等方面因易受组分间相互作用，不容易形成稳定的药物制剂，并且由于储存、温度、光照等因素多组份药物制剂更容易出现变色、沉淀、分解等变化。此外，多组分药物的有效性和潜在的安全性也存在一定的缺陷。另外，多组份药物由于组份间的化学结构差异会导致它们在体内的药代动力学行为的差异，增加了药代动力学研究的难度，从而对设计安全的药物剂量以及合理的给药方式带来技术障碍。

因此，发明一种含有单一组份的多黏菌素E或者其衍生物的药物组合物是非常必要的。

当前，对多黏菌素E的组份分析已有成熟的、法定的分析方法，如美国药典和欧洲药典都收录有HPLC法测定多黏菌素E。不过遗憾的是，尽管多黏菌素E甲磺酸钠也被这些药典所收录，但是却没有相应HPLC法来分析该产品中各组份的组成，仅仅是用硅钨酸显色法来控制多黏菌素E甲磺酸钠中不含有多黏菌素E。

Li Jian等报道了使用强碱阴离子交换HPLC分析多黏菌素E甲磺酸钠(参见Li J，Milne RW，Nation RL，et al.Stability of Colistin and ColistinMethanesulfonate in Aqueous Media and Plasma as Determined byHigh-Performance Liquid Chromatography.ANTIMICROBIAL AGENTS ANDCHEMOTHERAPY；2003，47(4)：1364-1370.)。虽然使用这种方法也分出7个色谱峰，但是并不能表征出这7个色谱峰分别是何种组份。同时，他们也报道了在水、磷酸盐溶液或者血浆中多黏菌素E甲磺酸钠能转化为多黏菌素E，但是并不能完全转化，用了72小时最高也只转化了79.6％。

Li Jian等也报道使用硫酸酸水解的方法把大鼠血浆中的多黏菌素E甲磺酸钠转化为多黏菌素E，再反相HPLC法测定多黏菌素E的组成。(参见Li J，MilneRW，Nation RL，et al.Simple Method for Assaying Colistin Methanesulfonatein Plasma and Urine Using High-Performance Liquid Chromatography.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY；2002，46(10)：3304-3307.)这种方法仅局限在较低浓度的多黏菌素E甲磺酸钠(0.025mg/ml)并需要有血浆的存在才能转化，而且也没有证明能完全转化为多黏菌素E。

发明内容