[发明专利]苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物的合成及其用途，具体地说，涉及带不同取代基的苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑类化合物的合成和作为靶向RSK-2的抗肿瘤药物的应用。

背景技术

癌症即恶性肿瘤，是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。据统计，2008年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。

传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等细胞共有部分，致使其选择性低，毒性大，其副作用往往导致患者无法继续治疗。相反新型抗肿瘤药物是根据多种信号转导通路在正常细胞和肿瘤细胞之间、不同类型的肿瘤细胞之间存在着很大差异进行研发的，正是这一差异使高选择性、高效和低毒的新型抗肿瘤药物：靶向性药物面临巨大机遇。

近期研究表明p90核糖体S6激酶2(RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌细胞中有高表达现象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，2008，8，710-716)，与头颈部鳞状细胞癌密切相关(The Journal of ClinicalInvestigation 120(4)，1165-1177，2010)，还与和精神障碍有关的CLS(Coffin-Lowry syndrome)综合症有关。另外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键作用，因此被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并且作为新一代抗癌药物靶点引起了国际制药公司广泛的重视和研究。

p90核糖体S6激酶(RSK)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含了四个蛋白亚型：RSK1～4。作为Ras/MAPK信号通路中ERK1/2的下游分子，RSK激酶蛋白在Ras/MAPK信号通路中起着重要作用(Frontiers in Bioscience，2008，13，4258-4275)。RSK2具有两个激酶区域(CTKD，NTKD)这一特殊的分子结构，为研究人员提供了两个潜在的药物结合位点，即两个结构域的ATP结合位点。目前已有数个选择性ATP竞争性RSK2抑制剂报道(Anti-Cancer Agents inMedicinal Chemistry，2008，8，710-716)，其中礼来公司的NTKD特异性RSK2抑制剂Enzastaurin已经进入了三期临床。但系统的RSK2抑制剂的筛选和合成研发还未见报道。因此，寻找新的RSK2高选择性抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。

发明内容

本课题组采用计算机辅助药物设计手段建立了RSK2特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合考虑药效团及分子对接方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D(化学品库)、ACD-SC、MDDR-3D(药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，进行了体外RSK2抑制剂分子水平和细胞水平活性测试，发现了一批RSK2活性抑制剂先导化合物，下面是其中的两个化合物I-9和I-10的抑制率和IC50值分别为90.88％，1.06μM和95.48％，0.318μM。

本发明以RSK2作为靶标，以上面两个化合物为先导化合物进行结构优化，设计并合成了一系列苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑衍生物三个系列化合物(通式I、II、III)。其中一些化合物是未见文献报道的新化合物，对合成实例中的化合物进行了结构表征，并对三个系列所有化合物进行了分子水平和细胞水平的活性实验，发现了一些对RSK2的抑制活性较好的化合物。

因此，本发明第一方面提供下式IV化合物：

式中，

X选自CH₂、NR⁵、O和S；

R¹-R⁴各自独立选自氢，C₁-C₆烷基，卤素，羟基，C₁-C₆烷氧基，硝基，氨基，氨基甲酰基，苯基甲酰氨基，CN，NCO，NCS，羧基，C₁-C₆烷氧基羰基，C₁-C₅烷基酰胺基，乙酰氨基，任选取代的苯胺甲酰基，苯甲酰胺基，苯胺甲酰氨基，任选取代的苯胺基，和苯胺甲酰(或硫代甲酰)氨基；

R⁵为氢或C₁-C₃烷基；和

R为任选取代的芳基或5～10元含氮杂芳基。