[发明专利]左旋美普他酚双分子衍生物和/或其盐及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，涉及新的左旋美普他酚双分子衍生物和/或其盐及其制备方法和用途。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)也称早老性痴呆，属严重威胁老年人生命健康的神经退行性疾病，以认知和记忆受损为主要症状乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)是目前临床上治疗AD的主要药物，据报道，在美国FDA批准的五个AD治疗药物中有四个为AChEIs，研究显示，该类抑制剂通过提高脑内乙酰胆碱水平，而有效改善患者的认知能力。 

专利申请CN101037430 A 公开了一类以长碳链连接的左旋美普他酚双配基衍生物具有乙酰胆碱酯酶抑制作用。

随着对AD发病机理和致病基因的深入研究，越来越多的证据表明：脑内β-淀粉样蛋白(Aβ) 的异常聚集和沉积造成的神经损伤是AD发病的核心机制。减少Aβ生成和聚集是有效的AD治疗策略和药物开发的最热点领域。令人信服的证据表明, Aβ并不是自发地聚集, 而是与脑中的过量金属离子发生了一种年龄依赖性的作用, 它使Aβ沉淀为富含金属的斑块。 近十余年来, 研究者运用多种方法, 诸如EPR, NMR,Raman 光谱, CD 谱, 荧光光谱, 电位滴定和聚集度测定等技术, 对金属离子, 特别是Zn²⁺, Cu²⁺和 Aβ的相互作用进行了深入研究（House, E.; Collingwood, J.; Khan, A, et al. Aluminium，iron，zinc and copper influence the in vitro formation of amyloid fibrils of Abeta42 in a manner which may have consequences for metal chelation therapy in Alzheimer′s disease[J]. Alzheimers Dis 2004, 6(3),291-301）。实验表明,金属离子能促进 Aβ聚集体和淀粉样斑的形成,金属螯合剂能使AD脑的淀粉样斑块组织溶解, 同时减轻APP 转基因鼠的大脑Aβ沉淀负荷。根据已有的实验证据，金属异常也与加剧氧化损害有直接联系。过渡金属元素在许多生物反应中是必不可少的，打破其平衡会导致自由基产生，自由基被铁、铜或其它微量氧化还原金属催化（Gaggelli, E.; Kozlowski, H.; Valensin, D.; Valensin, G. Copper homeostasis and neurodegenerative disorders (Alzheimer’s, prion, and Parkinson’s diseases and amyotrophic lateral sclerosis). [J] Chem. Rev . 2006, 106, 1995–2044）、（Doraiswamy, P.M.; Finefrock, A.E. Metals in our minds: therapeutic implications for neurodegenerative disorders[J]. Lancet Neurol. 2004, 3, 431–434）；金属离子调节的氧化应激与线粒体功能障碍有关（Lin, M.T.; Beal, M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 2006, 443, 787–79）。因此，使用金属离子螯合剂调节患者脑内的金属平衡是治疗包括AD在内的神经退行性疾病的有效策略。

金属离子螯合剂用于AD的治疗正走向临床（Liu, G; Garret, M.R.; Men, P. et al. Nanoparticle and other metal chelation therapeutics in Alzheimer disease[J]. Biochim Biophys Acta 2005, 1741(3), 246-252），它们可清除自由基和超氧化物，有效地减轻AD患者脑内的氧化损伤、减少Aβ在脑中的聚积。氯碘羟喹(clioquinol，PBT-1)是临床应用的抗寄生虫病药物，具有金属离子螯合作用。澳大利亚Prana生物技术公司有研究报道，将氯碘羟喹用于转基因鼠，发现可以透过血脑屏障，且脑内Aβ沉淀斑块形成降低49％。

发明内容