[发明专利]一种帕拉米韦的制备方法

权利要求书

1.一种帕拉米韦的制备方法，包括如下步骤：

1).步骤(a)将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯代试剂开环、拆分、成盐得中间体1，再保护氨基得中间体2；

2).步骤(b)将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应得中间体3；

3).步骤(c)在次氯酸钠/非极性溶剂体系中，将步骤(a)/(b)所得中间体环合、水解、酸化、成盐再酯化中间体5；

4).步骤(d)中间体5在还原剂作用下还原开环，得中间体6；

5).步骤(e)中间体6再经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7；

6).步骤f)中间体7重结晶得帕拉米韦成品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(a)所述的氯代试剂选自氯化亚砜；所述的拆分剂选自酒石酸、樟脑磺酸、甘氨酸；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(c)包括：将中间体3与中间体2混合于非极性溶剂中，滴加次氯酸钠溶液，于一定温度下加成环合，再在醇类溶剂中碱水解，酸化，用有机溶剂提取，后使其成叔丁胺盐，甲酯化得中间体5；

4.根据权利要求1或3所述的制备方法，步骤(c)所述的非极性溶剂选自环己烷、石油醚、庚烷、甲苯；所述的环合反应温度为-10-20℃；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；所述的酸化是在盐酸、硫酸、甲酸、醋酸存在条件下酸化；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯；

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(d)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液(红铝溶液)。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(e)所述的脱氨基保护是指在盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸存在条件下进行的；

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(f)所述的重结晶是指在醇类溶剂和水的混合溶剂中进行的，最优选地，选自甲醇/水混合溶剂。

8.根据权利要求1至7所述的制备方法，最优选地，所述的帕拉米韦的制备方法包括如下步骤：

步骤a)：将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯化亚砜开环后甲酯化，再经酒石酸拆分成盐，得中间体1，保护中间体1的氨基得中间体2；

步骤b)：将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应，生成中间体3；

步骤c)：在次氯酸钠/庚烷体系中，经环合、碱性条件下水解、酸化、再与叔丁胺成盐，得中间体4；中间体4经游离、甲酯化得中间体5；

步骤d)：中间体5在红铝溶液中还原得中间体6；

步骤e)：中间体6经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7；

步骤f)：重结晶中间体7，得帕拉米韦成品。