[发明专利]一种帕拉米韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及一种抗病毒药物帕拉米韦的制备方法。 

背景技术

帕拉米韦(Peramivir)，化学名为(1S，2S，3R，4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基-丁基]-4-胍及-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物(如结构式1所示)，是由美国生物晶体公司研制的一种环戊烷神经氨酸酶抑制剂，是世界首个静脉途径用药的流感治疗药物。该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播，具有耐受性好、毒性小等优点，并由日本Shionogi公司于2010年在日本推广上市，用于A型(甲型)、B型(乙型)流感病毒感染症的治疗。 

目前，帕拉米韦的合成工艺报道并不多见。专利CN1282316A公开了一种制备帕拉米韦粗品的技术方案(见路线1所示)。该方案为以手性的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经盐酸/甲醇开环、氨基保护，加成合环、再在二氧化铂催化下氢化还原、乙酰化、脱氨基保护、上甲脒、水解的合成路线制得帕拉米韦。该路线作为最早的关于帕拉米韦制备工艺的报道，具有很好的参考性，但是其缺点在于合环步骤使用了剧毒的异氰酸苯酯和一类溶剂苯，催化氢化过程使用价格昂贵的二氧化铂催化，合环、还原步骤所得中间体需柱层析分离其非对映异构体，不仅操作繁琐、成本过 高，而且总收率仅为21.6％，在工业化生产中缺少竞争优势。 

路线1 

另外专利申请CN101538288A公开了2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮经开环、甲酯化、还原开环的方法制备帕拉米韦关键中间体，该方法最大的不足在于：还原剂四氢铝锂在潮湿的环境中易着火燃烧，在生产上存在较大的安全隐患，无法实现连续化和规模化。 

文献J.Org.Chem.2003，68，6591-6596报道了由2-乙基丁醛制得2-乙基丁醛肟，再与化合物1在次氯酸钠/二氯甲烷体系中环合改进方法，如路线2所示。该方法与路线1相似，虽未使用异氰酸苯酯和苯，但由于空间选择性较差，副产物较多，化合物2需柱层析纯化，环合收率仅为61％。 

路线2 

发明内容

为了解决制备帕拉米韦现有关键技术中的路线长，总收率低，操作繁琐，涉及的试剂对环境污染较重等不足，本发明对开环、环合、还原等关键步骤进行了改进，提供了一种制备帕拉米韦的新工艺，其工艺路线如下 所示： 

即，以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮和2-乙基丁醛为起始原料，经过： 

步骤(a)将2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮以氯代试剂开环、拆分、成盐得中间体1，再保护氨基得中间体2； 

步骤(b)将2-乙基丁醛与盐酸羟胺反应得中间体3。 

步骤(c)在次氯酸钠/非极性溶剂体系中，将步骤(a)/(b)所得中间体环合、水解、酸化、成盐再酯化中间体5， 

步骤(d)中间体5在还原剂作用下还原开环，得中间体6， 

步骤(e)中间体6再经乙酰化、脱氨基保护、水解、上甲脒得中间体7； 

步骤f)中间体7重结晶得帕拉米韦成品。 

在本发明优选的实施方案中，步骤(a)所述的氯代试剂选自氯化亚砜； 所述的拆分剂选自酒石酸、樟脑磺酸、甘氨酸； 

在本发明的实施方案中，步骤(c)包括：将中间体3与中间体2混合于非极性溶剂中，滴加次氯酸钠溶液，于一定温度下加成环合，再在醇类溶剂中碱水解，酸化，用有机溶剂提取，后使其成叔丁胺盐，甲酯化得中间体5； 

在本发明的优选方案中，步骤(c)所述的非极性溶剂选自环己烷、石油醚、庚烷、甲苯；所述的环合反应温度为-10-20℃；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；所述的酸化是在盐酸、硫酸、甲酸、醋酸存在条件下酸化；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯； 

在本发明的优选方案中，步骤(d)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液(红铝溶液)。 

在本发明的优选方案中，步骤(e)所述的脱氨基保护是指在盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、氢溴酸存在条件下进行的；