[发明专利]吡咯烷硼酸酯二肽基肽酶抑制剂及其药物组合物

说明书

发明领域

该发明涉及吡咯烷硼酸酯(boronate ester)DDP-IV抑制剂，在二肽基肽酶-IV参与的疾病如糖尿病尤其是2型糖尿病、肿瘤或其它疾病的治疗和预防中起有益作用。该发明涉及包括这些化合物的药物组合物及其在预防或治疗有二肽基肽酶-IV参与的这些疾病中的应用。

发明背景

糖尿病是指起源于多种病因的疾病，以空腹状态或口服葡萄糖耐量试验中给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高或高糖血症为特征。通常异常的葡萄糖稳态直接和间接地与脂肪、脂蛋白和载脂蛋白的代谢以及其它代谢性和血液动力学疾病相关。因此2型糖尿病患者是大血管和微血管并发症的高危人群，包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾脏疾病、神经病变以及视网膜病变。因此，控制葡萄糖稳态、脂肪代谢和高血压在糖尿病的临床控制和治疗中十分重要。

现有的2型糖尿病的治疗多年来无明显变化，有其公认的局限性。二肽基肽酶-IV(DDP-IV)是二肽基肽酶家族的一员，可裂解N末端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸残基。DDP-IV被认为参与了血糖的控制，因其具有水解肽作用从而灭活胰岛素肽、胰高血糖素样肽(GLP-I)和胃抑制蛋白。抑制DDP-IV有助于增加血浆GLP-I和GLP浓度，因此改善机体对血糖的控制。因此这些合成的抑制剂在糖尿病及相关情况的治疗中有益的。

目前已公开几种治疗2型糖尿病的DDP-IV抑制剂。西他列汀，美国专利号6,303,661，是第一个美国食品和药品管理局批准的治疗2型糖尿病的DDP-IV抑制剂。沙格列汀，美国专利号6,395,767，是第二个美国食品药品管理局批准的治疗2型糖尿病的DDP-IV抑制剂。WO2005/047297公开了一种化合物，是一种吡咯烷-3-甘氨酰-硼-脯氨酸(pyrrolidin-3-yl-glycyl-boro-proline)或更普遍的名称是一种吡咯烷-3-甘氨酰-氨烷基硼酸(pyrrolidin-3-yl-glycyl-aminoalkylboronic acid)，这是一种选择性的DDP-IV抑制剂。美国专利申请公开的2006/0264400特别声明的这种结构的化合物及其选择性抑制DDP-IV的作用，例如应用于哺乳动物的某种可通过抑制DDP-IV而被调节或正常化的疾病如糖尿病中。

如这里所讨论的，DDP-IV抑制剂也有其它的治疗作用。到目前为止DDP-IV抑制剂尚未得到大规模的研究，尤其是在糖尿病以外的疾病中的应用。我们需要新的化合物以找到改进的DDP-IV抑制剂来治疗糖尿病以及其它有潜在治疗价值的疾病和状况。

发明概述

该发明与作为有益的吡咯烷硼酸酯化合物的二肽基肽酶IV(DDP-IV)抑制剂有关。该发明也提供了包括所含化合物的药物组合物，以及这些化合物以及其药物组合物在治疗多种疾病中的作为药的用处。

首先，该发明提供了化学式为(1)的化合物或其制药学上可接受的盐，其中化学式(1)：

每一个R都是独立的氢、氘、烷基；

每一个R1，R2，R3，R4，R5，或R6都是独立的氢，-COOH，-CH₂OH，-CHOHCH2OH，-CHOHCHOHCH2OH，或衍生于糖，糖醇，或聚合醇而形成的基团的一部分。

每一个R7都是独立的氢，氘，羟基，-COOH，-NH₂，-NHCH₃，-COOCH₃，苄基，或取代脂非、取代脂，杂环或杂环基团；

每一个R8都是独立的氢，氘或甲基；

每一个R9都是独立的氢，氘，甲基，-COCH₃，-COCH₂Ph，或取代脂、非取代脂，杂环或杂环基团；

n为0或1；x为0、1或2；y为缺少的或为-CH₂；

并且每一个与碳原子相连的氢原子都是独立的氢或氘(deuterium)。

其次，该发明提供了化学式为(2)的化合物或其制药学上可接受的盐，其中化学式(2)中：

每一个R，R5或R6都是独立的氢、氘或烷基；

每一个R1和R2都是独立的氢，-COOH，-CH₂COOH，或取代脂、非取代脂，芳香基，杂环或杂环基团；

每一个R3和R4是独立的氢，-COOH，-CH₂COOH，-OH，或一种取代脂、非取代脂，芳香基，杂环或杂环基团；