[发明专利]低浓度的囊泡型磷脂凝胶作为小分子肽类药物缓释载体的应用

说明书

技术领域

本发明涉及用于小分子肽类药物的传递的缓释载体，更具体地，本发明涉及一种可以广泛应用于医药的工业化生产的具有缓释作用的小分子肽类药物的囊泡型磷脂凝胶剂及其制备方法，为医药技术领域。

背景技术

现在许多具有前景的新药都属于多肽或蛋白质类药物，该类药物为疾病的治疗提供了新的方向，然而该类药物的广泛应用仍然面临着许多挑战。多肽类药物易通过脱酰胺作用、美拉德反应、氧化或水解等反应降解而失去活性。而且，在极端条件如低pH值的情况下，还会加速该类降解反应的进行，从而降低该类药物的生物利用度。此外，肽类药物相对较高的分子量和带有较高电荷等特性也影响了其吸收。所以，该类药物通常需要通过非肠道途径给药。由于该类药物在血浆中的半衰期较短，需要持续的注射或滴注给药，才能获得良好的生物利用度。为了克服由持续注射和滴注给药所带来的低顺应性、高毒副反应发生率、高治疗消费等问题，提供一种可注射的多肽或蛋白质类药物的缓释给药系统日益成为临床治疗的迫切需求。

随着药物传递系统的不断发展，通过一些特殊的传递方法与策略，已经部分解决了肽类药物存在的一些问题。现在，将肽类药物包埋在微环境或固体中已成为非常活跃的领域，如PLGA微球、脂质体等。然而，PLGA微球制备工艺复杂，残留的有机溶剂有害，降解产物的酸性可能引起局部无菌性炎症；传统的脂质体存在包封率低、药物易泄露等问题，且不利于水溶性药物的应用。

囊泡型磷脂凝胶(vesicular phospholipid gels，VPG)是一种半固体的磷脂分散体系。形态上类似囊泡，而又区别于传统意义上的脂质体凝胶和普通脂质体室结构。由于具有独特的三维网状立体结构，VPG可以作为药物的“贮库”，从而控制药物的释放。增大的磷脂浓度使相邻囊泡间的间隔缩小，最终结果是封闭囊泡内和囊泡间均含有一定体积的水相，适合于装载水溶性、脂溶性以及两亲性药物。尤其对水溶性药物而言，囊泡内外近乎相等的水相体积不仅使其包封率提高，而且药物在囊泡内和囊泡外均存在，内外浓度趋于一致，一定程度上减弱了由于浓度梯度造成的药物渗漏等对稳定性的影响，为其开拓了前瞻性的应用前景。

尽管，现有技术中披露了关于囊泡型磷脂凝胶作为肽类药物的缓释给药系统的报道。例如，Brandl，Winter等人所在的研究小组分别采用小分子化学药物钙黄绿素和5-氟尿嘧啶、小分子多肽西曲瑞克以及以大分子蛋白红细胞生成素作为模型药物，在自制的释放流通池中研究以VPG作为药物贮库时的体外释放行为(C.Tardi，Journal of Controlled Release 55(1998)261-270；N.Kaiser，International Journal ofPharmaceutics 256(2003)123-131；H.Grohganz，，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 59(2005)439-448；W.Tian，Journal of Controlled Release142(2010)319-325)，发现药物的释放呈线性特征，并与磷脂的含量、组成和所带电荷有关，药物释放时间依赖于磷脂含量，磷脂含量越高，药物释放越慢。当磷脂含量在40％以下时，小分子化学药物和小分子多肽在10h内就几乎完全释放，达不到理想的缓释效果；只有分子量高达数万的大分子蛋白才有良好的缓释效果。然而，磷脂的含量越高，VPG的稠度越大，达到40％以上的磷脂含量时，VPG呈粘稠的、几乎不能流动的半固体，难以实现注射给药的目的。

上述研究认为小分子药物的释放受到扩散和溶蚀两种作用的影响，而对于大分子药物的释放，扩散作用不明显，溶蚀占主导地位。该小组成员G.Winter申请的有关以VPG作为蛋白类药物缓释载体的专利EP2210589中限定了多肽分子量不少于3400D，优选5000D以上。