[发明专利]一种葡聚糖/聚己内酯两亲嵌段聚合物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于葡聚糖/聚己内酯两亲嵌段聚合物的载药纳米粒及其制备方法。

背景技术

很多抗肿瘤药物(如紫杉醇，Paclitaxel)通常具有在水中的溶解度极低、毒副作用大等缺点，使其在临床医疗上的应用受到限制，因此开发此类药物的新型给药系统成为研究的热点(参见：CN 101006998A, CN 101439020A)。其中，由两亲嵌段聚合物制备的聚合物胶束给药系统受到广泛研究，结果表明该给药系统具有以下优点：(1)聚合物胶束具有明显的核-壳结构，亲油性的核能够有效的溶解水难溶性药物，而亲水性的壳对胶束起稳定和保护作用；(2)聚合物胶束的小粒径(一般小于200nm)和亲水性外壳可防止胶束被人体网状内皮系统识别吸收，实现在人体血液中的长循环；(3)肿瘤组织血管内皮具有高渗透性和高滞留性，聚合物胶束的小粒径有利于其在肿瘤组织的累积, 实现其对肿瘤组织的被动靶向，提高药物的生物利用度并降低毒副作用。因此，聚合物胶束给药系统已成为最具应用前景的憎水性抗肿瘤药物的给药系统之一。

在两亲嵌段聚合物的制备中，疏水性链段的种类较多，如脂肪族聚酯、聚氨基酸、聚氧化丙烯等，而亲水性链段多数选用聚乙二醇( PEG)，这是因为PEG具有亲水性好、生物相容性好、毒性低、能够避免人体网状内皮系统的识别等一系列优点。然而，PEG链段亦存在一些缺点：一是其本身不具备可生物降解性，只有分子量低的PEG才可被细胞吞噬或通过肾滤膜排出体外，若作为药物载体材料长期作用于人体，极有可能产生毒副作用；二是其分子链上缺少反应性基团(仅链端有一个羟基)，不利于对胶束壳层进行后续修饰，如连接靶向基团赋予载药胶束主动靶向性。鉴于此，有研究者致力于寻找性能更为优良的亲水性链段，如聚乙烯吡咯烷酮(参见：Journal of Controlled Release, 2010, 142:438–446)、聚( 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱) (参见：J Polym Sci, Part A: Polym Chem, 2007, 45(4): 688–698)等。

葡聚糖主要是由α(1，6)糖苷键连接形成的一种线形多糖，它具有以下特性：亲水性强；良好的生物降解性，本身及在体内的降解产物对人体无毒；良好的生物相容性，可作为代血浆在临床上应用；分子链柔顺，且分子链上含有大量羟基。若用葡聚糖替代PEG来制备葡聚糖/脂肪族聚酯两亲嵌段聚合物，将克服上述PEG链段的不足，成为比PEG/脂肪族聚酯两亲嵌段聚合物性能更加优异的一类载体材料。然而，有关葡聚糖/脂肪族聚酯嵌段聚合物的研究报道较少。Liu等(Carbohydrate Polymers, 2007, 69:196–201)制备了葡聚糖/聚己内酯两嵌段聚合物并对其胶束化行为进行了研究，制备方法是：首先将葡聚糖与乙二胺反应制得胺端基葡聚糖；然后将羟端基聚己内酯与丙烯酰氯反应制得丙烯酰基端基聚己内酯；再通过偶联反应将胺端基葡聚糖和丙烯酰基端基聚己内酯连接起来制得葡聚糖/聚己内酯两嵌段聚合物，这步反应为高温反应(在120℃下反应8h)，有可能造成葡聚糖的氧化。Sun等(Biomacromolecules,2010, 11: 848–854)制备了葡聚糖/聚己内酯两嵌段聚合物并用于构筑阿霉素的聚合物胶束给药系统，制备方法之一是：首先制得胺端基聚己内酯，然后在NaCNBH₃催化下直接将胺端基聚己内酯与葡聚糖偶联起来制得葡聚糖/聚己内酯两嵌段聚合物，产率较低，为45％。制备方法之二是：首先将葡聚糖与巯乙胺反应制得巯基端基葡聚糖(Dex-SH)，再将Dex-SH与2,2'-二硫二吡啶(Py-SS-Py)反应制得Dex-SS-Py；然后制得巯基端基聚己内酯(PCL-SH)；再通过偶联反应将Dex-SS-Py和PCL-SH连接起来制得葡聚糖/聚己内酯两嵌段聚合物；该方法反应步骤较多，制备过程中使用了多种溶剂体系(DMSO/H₂O、H₂O、DMF/LiCl)来溶解葡聚糖及其衍生物，且葡聚糖/聚己内酯两嵌段聚合物的产率较低，为49％。Liu等和Sun等报道的葡聚糖/聚己内酯两嵌段聚合物在结构上的最大差别在于：由于制备方法不同，导致葡聚糖链段和聚己内酯链段之间的连接基团不同。

发明内容