[发明专利]吡咯衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备吡咯衍生物的方法，具体地说，涉及一种制备N-取代吡咯衍生物的方法。

背景技术

吡咯衍生物具有多种生物活性，目前临床上使用的降血脂药立普妥(Lipitor)的有效成分阿托伐他汀钙即是吡咯衍生物。近年来，发现N-(芳基甲基)吡咯类化合物对HIV-1gp41具有抑制作用(J.Med.Chem.2008，51：7843-7854；Bioorg.Med.Chem.，2008，16：3039-3048)，一些功能性材料中也含有此类结构(J.Phys.Chem.1991，95：1737-1742)。因此，N-取代吡咯衍生物的合成方法的研究具有重要的意义。

Paal-Knoor法由伯胺与1，4-二羰基化合物反应是制备吡咯衍生物的常用方法。改进的Paal-Knoor方法：由苄胺与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应可以制备N-(芳基甲基)吡咯类化合物：

伯胺与2，5-二甲氧基四氢呋喃一步合成N-(芳基甲基)吡咯，所得N-(对硝基苯甲基)吡咯收率94％，N-(对氟苯甲基)吡咯收率81％，N-(对溴苯甲基)吡咯收率81％，N-(对甲氧基苯甲基)吡咯收率45％，N-(对氰基苯甲基)吡咯收率44％，而N-(对氯苯甲基)吡咯收率仅17％(J.Org.Chem.1998，63：6715-6718)；改在四氢呋喃水溶液中反应，7水三氯化铁催化，60℃反应1-4h，N-(苯甲基)吡咯收率78％(Synlett 2009，(14)：2245-2248)；用Fe₃O₄与谷胱甘肽合成得到的Nano-FGT(Nano Ferrite supported Glutathione)催化剂在四氢呋喃水溶液中，140℃，50-180psi压力下微波辐射反应30min，N-(苯甲基)吡咯的收率90％左右，转化率最高95％(Chem.Commun.，2009，1837-1839；Tetrahedron，2010，(66)：1091-1097)；

在乙酸催化下用苄胺与1，4-二-(二甲氨基)-1，3-丁二烯加热反应得到N-(苯甲基)吡咯，收率42％(J.Am.Chem.Soc.，1957，79：4144-4146)；

苄胺与1，4-二氯-1，4-二甲氧基丁烷在二氯甲烷中反应得到了N-(苯甲基)吡咯，收率90％(J.Org.Chem.1983，48：3059-3061)；

苄胺与2-氯环丙基甲醛在DMF中反应得到了收率为89％的N-(苯甲基)吡咯(Zhurnal Organicheskoi Khimii，1991，27(8)：1621-1625)；

也可以由吡咯N-烃化反应制备N-(芳基甲基)吡咯类化合物：采用两种多位点的相转移催化剂，用吡咯和溴化苄在二氯甲烷中，氢氧化钠条件下0℃反应5min，N-苯甲基吡咯的收率分别为77％和96％(Tetrahedron Lett.，2007，(48)：4489-4493)：

日本专利(公开号：04-082873)揭示一种采用苯甲醛与3-羟基脯氨酸在DMSO中N-烃化-芳构化，合成N-(苯甲基)吡咯的方法(收率72％)，但3-羟基脯氨酸难以得到。

采用3-吡咯啉与芳香醛类化合物在苯甲酸催化下于甲苯中回流反应6-12h，N-烃化-芳构化得到N-(芳基甲基)吡咯，收率70-90％(J.Am.Chem.Soc.2009，131：16626-16627)：

上述方法中所用1，4-二-(二甲氨基)-1，3-丁二烯、1，4-二氯-1，4-二甲氧基丁烷、2-氯环丙基甲醛、3-羟基脯氨酸和3-吡咯啉吡咯等价格昂贵且难以得到，吡咯和3-吡咯啉等原料不稳定，需在惰性条件下反应。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种经济、高效及实用的制备N-取代吡咯衍生物的方法，克服现有技术中存在的不足。

本发明所要制备的N-取代吡咯衍生物，其结构如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，Ar为5～6元芳环基、5～6元芳杂环基、取代的5～6元芳环基或取代的5～6元芳杂环基；

其中，所说的芳杂环基的杂原子选自：N、O或S中一种或二种以上(含二种)，杂原子数为1～3的整数；

所说的取代的5～6元芳环基或取代的5～6元芳杂环基的取代基选自：卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(-NO₂)、羟基(-OH)、氰基(-CN)或烷氧基中一种或二种以上(含二种)。