[发明专利]一种除去头孢替坦二钠中杂质△2-isomer的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种除去头孢替坦二钠中杂质Δ²-isomer的方法。

背景技术

头孢替坦二钠，化学名为[6R-(6α，7α)]-7-[[[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧代亚乙基)-1，3-二硫杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素，于1984年3月在日本上市，无论在体外或体内，头孢替坦对大肠杆菌都有很强的抗菌活性，对克雷伯氏菌、变形菌、流感嗜血菌、大肠杆菌、柠檬酸细菌、沙雷氏菌都显示出广谱的抗菌活性。头孢替坦在革兰氏阳性和阴性菌引起的许多感染如尿路感染、下呼吸道感染、脑膜炎、菌血症或败血症、皮肤、软组织、骨和关节感染以及手术预防感染等中的疗效已得到了广泛的证明。其化学结构如下

头孢替坦二钠合成方法在WO2007122628和Organic Process Research & Development2004，8，915-919中报道，其制备工艺为：

此工艺制备式(I)化合物[6R-(6(α，7α)]-7-[[[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧代亚乙基)-1，3-二硫杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐是以7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)-硫甲基-3-头孢烯-4-甲酸钠为原料，经缩合、异构化、成钠盐，制备得头孢替坦二钠。该工艺路线短、不需要柱层析分离、适合工业化生产，但是头孢替坦二钠中杂质Δ²-isomer(式(I))不能有效除去，在一定程度上影响了头孢替坦二钠产品质量和用药安全。寻找一种除去头孢替坦二钠中杂质Δ²-isomer的方法是有益的。

发明内容

本发明的目的是提供一种除去头孢替坦二钠中杂质Δ²-isomer的方法。

木发明提供式(I)所示化合物的除去方法。包括以下步骤：

a、将头孢替坦二钠粗品，氢化亚铜，三丁基氢化锡和溶剂，氮气保护下搅拌混合均匀；

b、放入反应浴中，保温反应；

c、反应结束后，反应液倾入冷的5％盐酸溶液中，有机溶剂萃取水相，合并有机相，水洗涤有机相，无水硫酸钠于燥，过滤，减压浓缩有机相，碳酸氧钠处理过滤得头孢替坦二钠；

步骤a 中的溶剂为：乙腈、四氧呋喃、氮甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺的一种或几种的混合物，优先乙腈。

步骤b中反应体系温度为25℃～50℃，反应时间30分钟～2小时。

步骤c中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯，优选乙酸乙酯。

本发明的方法缩短了反应时间，提高了反应收率，简化了后处理过程，且产品纯度高，极大降低了成本。

具体实施方式

实施例1

称取头孢替坦二钠粗品10.0g，氢化亚铜0.5g，三丁基氢化锡1.3g加到200mL乙腈中，氮气保护搅拌混合均匀，40℃保温反应1小时，倾入5％稀盐酸中，1200ml乙酸乙酯分三次萃取水相，合并乙酸乙酯相，250ml水洗涤乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，碳酸氢钠处理过滤得头孢替坦二钠9.4g，收率94％。