[发明专利]一种阿奇霉素超细粉体原位凝胶滴眼液及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种阿奇霉素超细粉体离子原位凝胶滴眼液及其制备方法。

背景技术

由于其它类抗生素如喹诺酮类抗生素等耐药性，大环内酯类药物治疗细菌性结膜炎和沙眼引起了广泛关注。阿奇霉素（Azithromycin，AZI）是大环内酯类药物，与母体原料红霉素相比，阿奇霉素具有对酸比较稳定，在机体组织中浓度高、作用持续时间长、抗菌谱广、抑菌效果好、副作用低等优点。阿奇霉素对常见致病菌中的革兰氏阳性球菌具有强抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、奈瑟氏链球菌、嗜血流感杆菌等MIC≤0.06mf/L，与罗红霉素、红霉素的作用相似或稍强。而对于革兰氏阴性菌中大的大肠杆菌、产气杆菌、枸橼酸杆菌及消化链球菌等，阿奇霉素的抗菌作用强于罗红霉素与红霉素。

据文献报道，阿奇霉素口服制剂适宜治疗衣原体和其它易感病原体引起的结膜炎症等眼部感染，而现在人群中结膜炎的发病率很高，尤其是由沙眼衣原体导致的沙眼更是普遍。沙眼的传染性较强，如果延误治疗，会引起严重并发症。我国有10%以上的盲人是患沙眼致盲的。目前临床上治疗沙眼尚无特别好的眼用制剂。现有的阿奇霉素各剂型治疗眼部感染时，需要至少口服0.5-1.0g剂量的阿奇霉素，才能使房水、泪液及结膜组织中药物达到有效抑菌浓度，这样造成很大浪费。而且为治疗眼睛局部感染却导致全身各组织中均有较高的血药浓度会造成副作用、肝脏负担等不良后果。同时口服大量阿奇霉素可能干扰胃肠道内的正常菌群。

目前，在美国InSite Vision公司于2007年4月上市了阿奇霉素眼用溶液（商品名AzaSite），目的在于治疗细菌性结膜炎。阿奇霉素滴眼液被证明对各种引起细菌性内膜炎的细菌和引起沙眼的沙眼衣原体有效。临床研究证明：AzaSite可以根除革兰氏阳性和革兰氏阴性菌导致的急性细菌性结膜炎，然而由于沙眼在美国病例少，因此，该品在美国未进行沙眼治疗的临床研究。AzaSite是利用交联丙烯酸树酯延长药物在结膜囊内的滞留时间，该制剂于2004年7月进入了Ⅲ期临床，2007年4月获得了FDA的批准，2007年8月在美国上市销售。同时，欧盟于2007年10月也批准了法国LABORATOIRES THEA公司的Azyter（阿奇霉素滴眼液，1ml:15mg）上市，其适应症是细菌性结膜炎和沙眼。

阿奇霉素的疗效显著，但是该药存在的最大问题是在水中溶解度过低,导致其生物利用度不高。现存文献中有大量关于提高阿奇霉素溶解度的方法，其中成盐、成酯的报道较多。但是解决这一问题还有更一种有效途径，即对药物进行微粉化，减小颗粒粒径，增大比表面积，从而提高药物的溶出速率和溶解度，同时可以增加其粘附性，有效提高药物的生物利用度。CN 1973844A公开了一种溶剂反溶剂的方法制备微粉化阿奇霉素。但是在实际操作中，若是不加入稳定剂，单单依靠控制反应时间等条件不能得到粒径分布较窄的原料药结晶颗粒。CN 1634113A中则是采用超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体，该方法中提到反应水浴温度必须要在0-5℃范围之内，室温下难以进行。

CN 101524360A公开了一种阿奇霉素滴眼液的制备方法，该专利中使阿奇霉素与柠檬酸结合，解决了阿奇霉素不易于溶解的不足，但是并没有克服滴眼液不能在眼部长时间的滞留而导致局部生物利用度低的缺点。CN 1010163486A公开了一种阿奇霉素油溶眼用制剂，虽然可以稍微改善制剂在眼部的滞留效果，但也不是十分理想。CN101444477A公开了一种阿奇霉素温度敏感原位凝胶滴眼液，该发明是将阿奇霉素溶于卡波姆溶胀的酸性溶液中，继而与其他辅料混合。但是在实际操作中，卡波姆的溶胀溶液粘度很大，阿奇霉素在其中分散效果不好，容易导致据局部浓度过大而溶解不完全。且温敏凝胶的胶凝温度在泪液稀释后会有一定的变化。CN 101103992A和CN1410071A各公开了一种阿奇霉素滴眼液的制备方法，两项专利中使用透明质酸或其他水溶性高分子材料为增稠剂，虽然改善了制剂在眼部的滞留时间，但是由于可滴性不好而不利于定剂量。且专利中提到制剂可以快速达到阿奇霉素的有效抑菌浓度，但是这样一来有悖于阿奇霉素是一种时间依赖性抗生素的事实，所以问题的关键在于维持用药部位抑菌浓度的时间，而不是达到有效抑菌浓度的快慢。