[发明专利]环孢素A和两亲性壳聚糖衍生物的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种环孢素A和两亲性壳聚糖衍生物的组合物及其制备方法。

背景技术

环孢素A(Cyclosporine A，CsA)是一种由11个氨基酸组成的环状多肽，为第3代选择性免疫抑制剂，主要用于器官或组织移植后排异反应的防治和自身免疫性疾病的治疗。该药于1969年由Borel发现，从丝状真菌(Tolypocladium inflatum)培养液中分离出来。1972年发现其具有强大的免疫抑制能力，对T淋巴细胞活化和增殖有特异性的抑制作用，并与1978年首次应用于临床。1983年美国FDA批准用于临床肾移植。瑞士诺华公司于1984年成功上市了环孢素A产品山地明，并于1995年对山地明进行剂型改造，形成了现在临床使用的新山地明微乳制剂。1991年，福建微生物研究与杭州中美华东制药有限公司合作取得了环孢素A的生产许可，第一个国产环孢素A制剂正式上市。目前，环孢素A已广泛用于实体器官和骨髓移植后的抗排异反应以及自身免疫疾病如再生障碍性贫血、类风湿性关节炎等的治疗，是一种非常受欢迎的强效免疫抑制剂。最近报道环孢素A由于其神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂的药理特性，也显示出广谱抗肿瘤作用。

然而环孢素A存在严重的肾毒性、肝毒性、中枢神经系统毒性及消化道反应等，限制了其临床长期使用。另外，环孢素A制剂口服给药吸收慢，生物利用度低，仅为20～30％。环孢素A具有强的疏水性，水溶性差(37℃下低于10μg/ml，文献报道为3.7～7.3μg/ml)，难于制备适宜的制剂。现上市的品种中以Novartis的Sandimmune和Neoral为代表，前者为自乳化制剂，遇体液后可自发形成稳定的乳剂；后者为自微乳化制剂，遇体液后可自发形成微乳。两者商品名分别为“山地明”和“新山地明”。山地明(Novartis Sandimmune)这种环孢素A的自乳化制剂存在生物利用度不高、给药后个体差异较大等不足。而经过改善的环孢素A的自微乳化制剂新山地明(Novartis Neoral)，是目前临床最为常用的环孢素A制剂。它采用65％以上的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作增溶剂，很好地提高了药物的生物利用度，并且减少了给药后的个体差异性。但是新山地明所采用的Cremophor EL辅料易导致超敏反应和肝肾毒性等，在临床应用时，必须预先采取预防过敏反应的措施。因此开发不含Cremophor EL的环孢素A制剂具有重要意义。李魁兴等(药学进展，2008；32(4)：173-176)以注射用大豆油为油相，磷脂为乳化剂制备了稳定的环孢素A纳米乳输液剂，避免了Cremophor EL的毒性。Aliabadi HM等(Aliabadi HM，Mahmud A，Sharifabadi AD，Lavasanifar A，J Control Release2005；104(2)：301-311)制备了环孢素A的PEO-b-PCL胶束制剂，浓度可达到1.3mg/ml，12h内仅有5.8％的环孢素A释放，与Sandimmune(12h内释放77％的环孢素A)相比具有更好的缓释特性。但这些制剂存在制备工艺复杂、稳定性差等缺点。大量的文章报道了环孢素A的脂质体制剂，由于环孢素的强亲脂性，脂质体也被看作是很有前途的载体。脂质体可以避免使用Cremopho EL，克服微乳制剂的肝肾毒性问题。但是其同样存在固有缺陷，如载药量不高、胆固醇的加入会减少其载药量、脂质体和细胞膜接触交换时难以控制药物的释放速度等。更重要的，脂质体制剂存在稳定性差的固有缺点。CN 1559606A公开了一种环孢素A的固体分散体的制备方法，该固体分散体可以迅速溶出，提高药物体内吸收，大鼠体内药动学显示其可以达到和Neoral同样的生物利用度，但是固体分散体存在老化的问题，会导致制剂稳定性变差。鉴于环孢素A具有较高的血浆蛋白结合率(＞90％)，CN 1157185C公开了一种采用高压均质或超声的方法制备的环孢素A人血清白蛋白纳米粒，载药量约为10％，本发明者采用CN 1157185C公开的制备方法制得相似载药量的环孢素A人血清白蛋白结合纳米粒，室温下稳定性＜12h。CN 1270529A公开了一种环孢素A与加入一定添加剂的人血清白蛋白或重组人血清白蛋白制备的纳米粒(所加添加剂可达到避免蛋白质和活性药物作最佳结合的蛋白质聚集的目的)，载药量分别仅为0.25％和0.52％。