[发明专利]稳定的磷脂酰丝氨酸制剂

说明书

本申请是申请日为2004年9月26日，申请号为200480034878.1(PCT/IL2004/000895)，发明名称为“稳定的磷脂酰丝氨酸制剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及稳定的磷脂酰丝氨酸制剂及其生产方法。本发明的稳定的磷脂酰丝氨酸制剂可为粉末、液体或分散体的形式。磷脂酰丝氨酸制剂可用作营养制品(nutriaceuticals)或功能性食品或药物组合物的营养制品添加剂。

背景技术

在本申请中自始至终所提及的全部出版物以全文并入本文作为参考，包括其中所引的全部文献。

磷脂酰丝氨酸(PS)，为一种磷脂营养物，在细胞膜内具有活性，并且是脑细胞膜中主要的酸性磷脂组分。PS在许多与膜有关的神经细胞过程中发挥关键性作用。PS的主要目的是帮助保持适当的膜流动性，该性质与大多数膜功能密切相关。

PS已经成为许多与记忆丧失、情绪、认知行为和学习能力有关的人临床试验的主题。许多研究表明PS可有助于那些患有年龄相关性记忆损伤的受试者。另外，PS甚至可有助于无认知损伤的受试者的认知最佳化。

膳食的PS在肠中被有效地和迅速地吸收进入血液，并容易地穿过血脑屏障到达脑内的神经细胞。

PS可以提取自牛脑、植物，或可使用生物催化技术从大豆磷脂生产PS。通过使用磷脂酶D(PLDs)的磷脂酰基移转(transphosphatidylation)反应，可容易地对磷脂的头基进行修饰。因此，磷脂酰丝氨酸可从磷脂酰胆碱或任何其它磷脂混合物与丝氨酸通过PLD催化生产。

目前，生产和上市的PS为粉末和流体形式，浓度从10％到90％不等。流体形式的PS通常包括通常在中链甘油三酯(MCT)或大豆甘油三酯的油性介质中的无色透明的磷脂酰丝氨酸溶液。该形式通常用于软胶囊形式的食物增补剂。PS增补剂属于营养制品(nutraceuticals)范畴，营养制品的定义是任何作为食品、食品的一部分并提供医学和/或健康益处(包括疾病的预防和治疗)的物质。在较宽定义范围内，认为食物增补剂和功能性食品都属于营养制品。

磷脂酰丝氨酸制剂(特别是液体形式)的主要问题之一是其由于迅速分解而稳定性低。分解的确切原因尚未完全了解。有许多关于这一现象的原因的假设，尽管大部分未经过系统地验证或证明。普遍的观点认为分解主要由残余生物催化活性和/或与水或甘油以及其它醇部分的副反应所致。这些反应当PS制剂为流体并且被装入软胶囊内时显得特别重要。软胶囊装囊通常导致少量的水和/或甘油移动并随后并入胶囊的内含物中。

其中存在PLD残余生物催化活性的PS制剂，特别是流体制剂，可能容易发生由磷脂酰基移转作用(其除去丝氨酸头基)所致的PS生物催化降解，导致PS活性成分丧失。该磷脂酰基移转活性可导致在流体PS制剂本身或装囊后的流体制剂中发现的利用水而发生的水解。水解将形成磷脂酸(PA)。当磷脂酰基移转作用利用了在流体PS制剂本身或装囊后的流体制剂中可找到的甘油或其它醇部分时，其可引起丝氨酸头基被其它醇置换，得到磷脂酰甘油(PG)或其它相应的磷脂衍生物。

其它降解路径也是可能的。这些包括化学降解，例如丝氨酸羧基的脱羧基，得到产物如磷脂酰乙醇胺(PE)或其它衍生物。脂质过氧化作用在PS降解中也起作用。PS可通过磷脂脂肪酸的完全或部分水解而降解，相应地得到脱酰基化PS(GPS)或溶血PS(LPS)。在PS磷酸基(phosphate)除去的情况中，无论是通过具有磷脂酶C(PLC)样活性的酶进行酶促进行、还是通过化学方式进行，可产生甘油二酯，也可导致PS活性成分减少。

克服降解的一个方法已经在WO 03/088949中提出，其中将磷脂嵌入硬的或糊状基质中。

除了上述建议的方法之外，其它降解路径似乎合理并且可能是市售制剂中PS明显降解的原因。

因此本发明的目的是提供粉末、液体或分散体形式的PS稳定制剂。

本发明的另一个目的是提供所述PS稳定制剂的生产方法。

本发明的另一个目的是提供所述稳定制剂在普通食物增补剂、特别是在软胶囊形式的食物增补剂中的应用。

本发明的另一个目的是提供所述稳定制剂用作独立的营养制品、或用作食品或药物组合物的添加剂的应用。

本发明的这些及其它目的通过后面的说明将变得显而易见。

发明内容

为了克服磷脂酰丝氨酸的不稳定性问题，本发明人已经开发并在此提出了更稳定的PS组合物。还提及了该稳定的PS的应用和生产方法。