[发明专利]一种硝酸布康唑中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明是格氏试剂4-氯苄基氯化镁和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑的制备方法，此两种化合物可用于制备抗真菌药物硝酸布康唑。 

背景技术

硝酸布康唑，化学名(±)-1-[4-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯硫基)]丁基-1H-咪唑硝酸盐，由美国Sytnex公司开发，并于1986年在美国上市。本品是一种新型咪唑抗真菌药物，在体内对白念珠菌的作用优于其他已上市的同类药物，并且作为治疗外阴道念珠菌的首选药物，国外大量临床研究表明，具有疗效显著，复发率低，耐受性好，不良反应发生率低等特点。硝酸布康唑与市场上销售最好的达克宁栓相比具有疗效更佳、用量更小和剂型更优的特点，更有利于市场推广。1996年硝酸布康唑被FDA批准为OTC药物。 

据世界卫生组织不完全统计，妇女中各种妇科疾病发病率在65％以上，育龄妇女妇科疾病发病率在70％以上。因此，寻找一种质优价廉的硝酸布康唑的制备工艺显得非常重要。 

硝酸布康唑的合成方法有以下相关文献报道： 

方法1：在J.Med.Chem.21，840(1978)中，其合成路线见下式： 

该路线由对氯氯苄出发，与环氧氯丙烷生成1-氯-4-[4-氯苯基]-2-丁醇，再接上咪唑环，与2，6-二氯苯硫酚生成1-[4-(氯苯基)-2-(2，6-二氯苯硫基)-正丁基]咪唑(即布康唑)，最后与硝酸成盐制得硝酸布康唑。该路线采用了价廉易得的起始原料，反应过程中使用到的其他试剂均为常用试剂，成本较低。但是在反应中使用了大量的乙醚作为格氏反应溶剂和大量的二氯亚砜，作为反应原料的同时还作为反应溶剂，在后处理过程中采用蒸馏回收二氯亚砜的办法，会产生大量盐酸及腐蚀性气体，对生产设备腐蚀性大，对操作人员健康非常有害和对环境有极大的破坏作用。 

方法2：US 4078071合成路线见下式： 

该路线由3-(4-氯苯基)丙醛出发，制备得到1，2-环氧基-4-(4-氯苯基)丁烷，再与2，6-二氯苯硫酚及咪唑生成1-[4-(氯苯基)-2-(2，6-二氯苯硫基)- 正丁基]咪唑(即布康唑)。第一步中使用到试剂一碘三甲基氧化锍[(CH₃)₃SO]⁺I^-，不易购买，价格较高，且需氮气保护，生产成本较高，不利于工业化生产。 

方法3：CN 101328110A中报道了一个中间体1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的合成方法，见下式： 

该方法中也涉及格氏反应，虽然未用到乙醚，但与对氯氯苄比较，该原料格氏反应要求高，不易引发反应，原材料成本偏高。 

综合上述，方法2和方法3因成本太高，反应工业化实现难度高，不如方法1好。但是方法1中在第一步反应时用到了大量乙醚和在第二步反应时用了大量二氯亚砜。乙醚极易挥发，极易燃，长时间与氧接触和光照，可生成过氧化乙醚，大量使用的危险性非常大。氯化亚砜发烟液体，有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢，可能吸入或经皮吸收后对身体有害，对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用。受热分解也能产生有毒物质。对很多金属尤其是潮湿空气存在下具有腐蚀性，所以方法1也不适合工业化。 

基于硝酸布康唑的潜在的市场前景及当前制备方法的不合理，有必要开发一种易于操作、安全、环保、经济的制备4-氯苄基氯化镁和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑的方法。 

发明内容

本发明的目的是提供一种易于操作、适合工业化生产、经济安全环保的4-氯苄基氯化镁(式I化合物)和1-[2-氯-4-(4-氯苯基)-正丁基]咪唑(式III化合物)的制备方法。 

本发明提供式I化合物的制备方法，是原料4-氯苄基氯是溶于乙醚及甲基叔丁基醚的混合溶剂中，构成待滴加物，底物是金属镁与乙醚的混物，加入少量滴加物，20-40℃引发反应后，保持上述温度滴加完所有滴加物并再连续反应1-3小时制得Grignard试剂式I化合物、即4-氯苄基氯化镁； 

本发明进一步提供式I化合物的制备方法，溶解4-氯苄基氯的溶剂体积比例是：乙醚∶甲基叔丁基醚＝1∶3-4，优选1∶4。