[发明专利]一种梯度交联及修饰型耐久性人工生物瓣及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医疗器械领域，涉及一种梯度交联及修饰型耐久性人工生物瓣及其制备方法。

背景技术

在人工生物瓣的制备过程中，心包材料植入体内所形成的钙化形态和钙化区的分布与钙化速率各不相同。心包材料的疏水性对钙化的影响也很大。钙化机理的研究表明生物材料可能先在弹力纤维上，钙离子与弹性朊基质相互作用形成带正电的聚合物，从而吸引了血中带负电荷的磷酸根离子，中和了钙键基质的正电性，形成钙磷酸盐促成钙化结晶的形成，最终会导致生物瓣钙化。另外，体内钙磷水平也与钙化密切相关。采用单纯戊二醛完全浸没工艺鞣制的心包材料的耐久性仍存在很多问题。临床实践证实，生物瓣膜5-7年失功率达50％左右，钙化和撕裂是导致失功的主要原因，且两者并存互为因果。钙化多发生在瓣叶与支架相交处及基底部，撕裂也多沿瓣脚自上而下直达基底部，架脚顶端包脚缝线处是撕裂的起点。

如文献Jeremy J.Mercuri，Joshua J.Lovekamp，Dan T.Simionescu，Narendra R.Vyavahare.Biomaterials.2007，28：496-503采用戊二醛的4-羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲溶液和碳二亚胺的2-吗啉乙磺酸溶液完全浸没式的工艺手段来进行心包材料的化学修饰。

如文献E.Jorge-Herrero，P.Fernández，J.Turnay，N.Olmo，P.Calero，R.García，I.Freile，J.L.Castillo-Olivares.Biomaterials.1999，20：539-545采用戊二醛的磷酸钠缓冲溶液，叠氮磷酸二苯酯的二甲基甲酰胺溶液，乙基二甲基胺丙基碳化二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺的磷酸钠缓冲溶液以搅动式完全浸没式的工艺手段来进行心包材料的化学修饰。

人工生物瓣膜和化学修饰溶液接触分为部分浸没式、完全浸没式化学修饰。通过不同的化学修饰方法和浸没方式来调节人工生物瓣表面的氨基、醛基、羧基等基团数量和分子间的交联度。

本发明针对心包材料的钙化和撕裂的原因，通过将人工生物瓣膜，诸如牛心包瓣膜、猪心包瓣膜等动物心包瓣膜材料分步浸没在化学修饰溶液中，所述化学溶液包括氨基类封端剂、羧基类封端剂、羰基类封端剂、金属离子竞争剂、金属离子竞争协效剂和游离醛基结合剂，采取复合性化学改性的方法鞣制心包材料来制备梯度交联及修饰型耐久性人工生物瓣，避免了由于化学改性饱和化所带来的性能衰减，以预防钙化，从而延长生物瓣膜的寿命。

发明内容

本发明提供一种梯度交联及修饰型耐久性人工生物瓣及其制备方法，以复合性化学改性的方法鞣制心包材料，同时梯度浸没的方法鞣制心包材料来制备梯度交联及修饰型耐久性人工生物瓣，得到具有区间韧性和边缘刚性的人工生物瓣。

本发明提供一种梯度交联及修饰型耐久性人工生物瓣的制备方法，具体步骤如下：

1.将新鲜人工生物瓣膜材料，经过PBS溶液充分漂洗干净后，选择厚薄均匀和纤维取向一致的人工生物瓣膜切割成合适大小的膜片，优选大小为1～50cm²；

2.将所述切割过的人工生物瓣膜放入氨基类封端剂溶液中修饰1～60小时；

3.将所述氨基类封端剂溶液处理过的人工生物瓣膜放入羧基类封端剂溶液中修饰1～200小时；

4.将所述氨基类封端剂溶液、羧基类封端剂溶液处理过的人工生物瓣膜放入羰基类封端剂溶液中修饰1～500小时；

5.将所述氨基类封端剂溶液、羧基类封端剂溶液、羰基类封端剂溶液处理过的人工生物瓣膜放入金属离子竞争剂和金属离子竞争协效剂溶液中修饰1～1000小时；

6.将所述氨基类封端剂溶液、羧基类封端剂溶液、羰基类封端剂溶液、金属离子竞争剂和金属离子竞争协效剂溶液处理过的人工生物瓣膜放入游离醛基结合剂溶液中修饰1～60天；

7.将所述戊氨基类封端剂溶液、羧基类封端剂溶液、羰基类封端剂溶液、金属离子竞争剂和金属离子竞争协效剂溶液、游离醛基结合剂溶液处理过的人工生物瓣膜经过PBS溶液充分漂洗和双蒸蒸馏水洗脱干净后放入甘油或双蒸蒸馏水中保存。

本发明方法中，所用的氨基类封端剂选自戊二醛、丙三醇、多聚环氧化物、α-氨基油酸、α-氨基油酸甘油酯、环烯醚萜苷中的一种或几种。

本发明方法中，所用的羧基类封端剂选自碳化二亚胺、三氧化二铬、十八烷基三甲基氯化铵中的一种或几种。

本发明方法中，所用的羰基类封端剂选自花青素等多酚类化合物中的一种或几种。