[发明专利]磷酰胺酯喜树碱衍生物以及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及抗癌药领域，更具体涉及用于治疗癌症的磷酰胺酯喜树碱衍生物，还涉及它们的制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

天然喜树碱(CPT)具有一个由喹啉环(A环和B环)、吡咯烷(C环)、α-吡啶酮(D环)以及一个六元内酯环(E环)的稠环体系构成的五环结构。CPT仅在20-位有一个不对称中心，并且由于叔羟基的S-构型而显右旋。CPT是一种细胞毒性生物碱，其最先由Wall小组报道，他们从一种原生于中国的植物——喜树(Camptotheca accuminata，Nyssaceae)的叶子和树皮中分离出并确证出CPT，开拓了其应用先河(J.Am.Chem.Soc.88，3888，1966)。CPT的主要细胞靶点是拓扑异构酶I(topo I)，该酶参与在DNA复制过程中通过双DNA的瞬时单链剪切、解链和再连接的超螺旋染色体DNA的松弛作用。CPT在共价二元topo I-DNA复合物的界面结合，形成稳定的三元复合物，其阻止解链后的DNA的再连接，因此导致复制介导的双链断裂和DNA损伤。因为CPT抑制可以导致在细胞循环的S阶段的细胞死亡，CPT在抗癌药开发中已经成为一个深入研究的焦点(NatureReview/Cancer，October 2006 Vol.6，pp789-802；Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604)。

CPT不溶于水或者其他的适宜给药的含水性介质，在pH＝7或以上，CPT的内酯环(E-环)被水解形成羧酸衍生物。CPT的羧酸衍生物溶于水，但是没有所需的生物活性且在临床上毒性很高。内酯环(E-环)水解开环的反应在生理条件下会加剧，原因是在生理条件下，该羧酸衍生物较天然喜树碱优先(高150倍)结合到人血清蛋白(J.Med.Chem.1993，36，2580；Anal.Biochem.1993，212，285；Biochemistry，1994，33，10325；Biochemistry，1994，33，10325；Pharm.Sci.1995，84.518)。CPT的水不溶性和其羧酸衍生物的临床毒性这两个难以克服的制约因素使得天然喜树碱不能作为抗癌化疗剂在临床应用(Nature Review/Cancer，October 2006 Vol.6，pp789-802)。由此可见，通过化学修饰CPT来提高其在体内的内酯稳定性和水溶性是基于CPT的抗癌药研发中药物化学努力的焦点(Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604；Chem.Rev.，2009，109(1)，pp 213-235)。

在以往的公开报道中，在保持一定生物活性的前提下提高水溶性的成功尝试主要集中在于CPT的A、B、C环上引入亲水基团(Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604；Chem.Rev.，2009，109(1)，pp 213-235)。然而，与天然喜树碱相比，这类稠环体系上的附加的化学修饰基团在一定程度下影响了CPT与共价二元topo I-DNA复合物形成稳定的三元复合物，从而导致这类衍生物(例如抑制癌细胞生长的标准化疗药物拓扑替康Topotecan)的生物活性普遍低于CPT(Nature Review/Cancer，October 2006Vol.6，pp789-802；Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604)。另外，A、B、C环上的化学修饰未能缓解E-环内酯的水解。一般认为，E-环内酯的水解是受20(S)-羟基与相邻羰基之间氢键相互作用促进的(Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604；Chem.Rev.，2009，109(1)，pp 213-235)。早期的报道显示，为了提高CPT的E-环内酯环的稳定性，一般通过用例如烷基或者酰基与20(S)-羟基成醚或者酯来使得20(S)-羟基不能与相邻羰基之间形成氢键，从而防止由此而加速的E-环内酯的水解反应。但是由于该20(S)-羟基对于喜树碱的药物活性至关重要，失去20(S)-羟基的CPT衍生物被证明一般不具有抗癌活性(Organic Lett.，2004，6(3)，pp321-324；Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604；Chem.Rev.，2009，109(1)，pp213-235)。