[发明专利]一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成

权利要求书

1.一种米诺膦酸的合成方法，其特征在于，经过以下步骤：

步骤1，用有机溶剂溶解2-氨基吡啶，加入4-氯乙酰乙酸乙酯反应，TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失，浓缩至干，浓缩物用水溶解，水层洗涤除杂，水层再用有机溶剂萃取，萃取液洗涤，分出有机层，过滤，滤液浓缩至干，即得A1；

步骤2，A1和氢氧化钾溶液反应，TLC监测反应液，反应完毕，调节pH＝2-3，再洗涤，析晶，过滤，滤液浓缩至干，即得A2；

步骤3，A2，亚磷酸，氯苯混合，加三氯化磷/氯苯混合液，反应完毕，加入6N HCL反应，反应完毕，过滤，抽干，滤液浓缩溶剂析晶，得米诺膦酸粗品；

步骤4，米诺膦酸粗品用水溶解，加入乙醇析晶用乙酸乙酯淋洗得纯品米诺膦酸。

2.权利要求1的合成方法，其特征在于，

以上步骤中：其中各种原料的投料摩尔比如下：

4-氯乙酰乙酸乙酯∶2-氨基吡啶＝1∶0.5-3

A1∶KOH＝1∶0.5-5

A2∶亚磷酸∶三氯化磷＝1∶0.5-4∶0.5-5

反应温度与反应时间：

制备A1的反应温度与反应时间保护范围：40-90℃反应1-6小时反应溶剂：

制备A1的有机溶剂为：乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯及其组合溶剂。

3.权利要求1的合成方法，其特征在于，经过以下步骤：

4.权利要求1的合成方法，其特征在于，经过以下步骤：

A1的制备

向干燥无水的250ml三口瓶依次加入2-氨基吡啶7.21克，乙酸乙酯48ml，充分搅拌，氮气保护，固体全部溶解，控制温度在5--30℃缓慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯6克/乙酸乙酯6ml混合液，15--30分钟滴加完毕，保温30℃反应10分钟，缓慢升温至回流反应2-3小时，TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失(展开剂：乙酸乙酯)，反应完毕，停止加热，降温减压浓缩至干，浓缩剩余物用纯化水80ml充分溶解均匀，水层用正己烷40ml洗涤8次，除去杂质，正己烷层弃去，水层再用乙酸乙酯50ml萃取6次，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液50ml洗涤4次，分出乙酸乙酯层并且用无水硫酸镁35克干燥，过滤，抽干，滤液减压蒸馏至干，得黑色油状物5.7克，摩尔收率：76.5％；

A2的制备

向500ml三口瓶依次加入中间体一(A1)25.5克，30％氢氧化钾水溶液153ml，磁力搅拌，水浴升温至40℃，计时保温40搅拌反应3小时，TLC监测反应液(展开剂：甲醇∶乙酸乙酯＝3∶1)，反应完毕，用冰浴降至10℃，用浓盐酸调节PH＝2-3，再用乙酸乙酯50ml洗涤5遍，加入无水乙醇250ml，充分搅拌析晶，过滤，抽干，滤饼弃去，滤液减压蒸馏至干，蒸馏完毕，加入乙醇150ml充分搅拌析晶，析出黄色固体，过滤，抽干，用95％乙醇重结晶，得精制品。80℃常压干燥4小时，得黄色固体29.7克；

米诺膦酸的制备

向干燥无水的250ml三口瓶依次加入中间体二(A2)的盐酸盐2.4克(中间体二精制品)，亚磷酸2克，氯苯25ml，氮气保护全过程，机械搅拌，电热套升温至110℃反应10分钟，缓慢滴加三氯化磷5.1克/氯苯5ml混合液，20分钟滴加完毕，升温至回流反应8小时，反应完毕，降温至室温，氮气保护放置过夜，次日，将液体倒出，向反应瓶加入6N HCL45ml，升温至回流反应4小时，反应完毕，撤除加热，自然降至室温，过滤，抽干，滤饼用适量水淋洗，抽干，滤液80℃减压蒸馏至干，蒸馏完毕，剩余物加入无水乙醇，充分搅拌析晶，析晶完毕，过滤，抽干，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗一边，抽干，得湿品，40℃减压干燥4小时(用五氧化二磷作干燥剂)，得固体；

米诺膦酸的精制

向干燥无水的250ml三口瓶依次加入粗品3.3克，饮用水35ml，磁力搅拌，充分溶解，缓慢加入无水乙醇150ml，10-15℃充分搅拌析晶3小时，析晶完毕，过滤，抽干，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗一边，抽干，得湿品，40℃减压干燥4小时(用五氧化二磷作干燥剂)，得类白色固体：2.64克。纯度：99.89％(HPLC法)，收率：80％。