[发明专利]一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种米诺膦酸中间体的合成方法及其米诺膦酸的合成

背景技术：

米诺膦酸，英文名：Minodronic acid，化学名：1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸，分子式：C₉H₁₂N₂O₇P₂，分子量：322.15，CAS RN：180064-38-4(127657-42-5)，化学结构式如下：

米诺膦酸用于治疗骨质疏松，它通过抑制破骨细胞内的焦磷酸法尼酯合成酶，抑制破骨细胞的骨吸收功能，进而使骨代谢循环减退。

现有合成米诺膦酸的方法主要有一些外国专利和以下中国专利：

如：EP0354806；J Med.Chem.，1969，12(1)：122-126；文献中国医药工业杂志35(4)，2004，193-194，米诺膦酸二钠的合成等。

201010136695一种新的米诺膦酸重要中间体的制备方法

200810101634一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法

但现有制备方法，收率低，条件苛刻。按照这些方法在合成米诺膦酸时有的需要用到氰化钠剧毒化学品，步骤长并且繁琐，副产物多，超低温反应(-80℃)，原料成本高，在这些已公开的制备方法中，没有有效的解决上述问题。

本发明经过研究发明一种反应步骤短、收率高，起始原料价廉易购，成本低，易于工业化生产的制备方法。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种米诺膦酸中间体的合成方法及其米诺膦酸的制备方法。

本发明的米诺膦酸制备方法，经过以下步骤：

步骤1，用有机溶剂溶解2-氨基吡啶，加入有机溶剂溶解的4-氯乙酰乙酸乙酯反应，TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失，浓缩至干，浓缩物用水溶解，水层洗涤除杂，水层再用有机溶剂萃取，萃取液洗涤，分出有机层，过滤，滤液浓缩至干，即得A1。

步骤2，A1和氢氧化钾反应，TLC监测反应液，反应完毕，调节pH＝2-3，再洗涤，析晶，过滤，滤液浓缩至干，即得A2。

步骤3，A2，亚磷酸，氯苯，反应，加三氯化磷/氯苯混合液，反应，反应完毕，加入6N HCL45ml，反应4小时，反应完毕，过滤，抽干，滤液浓缩至干，加入溶剂析晶，析晶完毕，得米诺膦酸粗品。

步骤4，米诺膦酸粗品用水溶解，加入乙醇析晶用乙酸乙酯淋洗得纯品米诺膦酸。

以上步骤中：其中各种原料的投料比(摩尔比)如下：

4-氯乙酰乙酸乙酯(A0)∶2-氨基吡啶＝1∶0.5-3

A1∶KOH＝1∶0.5-5

A2∶亚磷酸∶三氯化磷＝1∶0.5-4∶0.5-5

反应温度与反应时间：

制备A1的反应温度与反应时间保护范围：40-90℃反应1-6小时

制备A2时，避免了使用剧毒化学品氰化钠，用氢氧化钾水溶液即可。

反应溶剂：

制备A1的反应溶剂为：乙醇(包括95％乙醇和无水乙醇)、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯及其组合溶剂。

本发明优选的反应步骤如下：

最优选的反应步骤见本发明实施例。

本发明创新的地方：

1、反应溶剂的替换：用三类溶剂代替二类溶剂大大提高了反应的安全性，避免了对环境的污染，如用乙醇、乙酸乙酯替换了二类溶剂二氧六环

2、原料成本的降低：用便宜的4-氯乙酰乙酸乙酯替代了较贵的4-溴乙酰乙酸乙酯，并且4-氯乙酰乙酸乙酯在市场上很容易购买到，4-溴乙酰乙酸乙酯在市场上很难购买到。

3、反应收率的提高：用4-氯乙酰乙酸乙酯进行反应比用4-溴乙酰乙酸乙酯得到的产物，收率由38.9％提高到83.2％

4、避免使用了剧毒化学品氰化钠。

5、避免了超低温反应(-80℃)，第一步(乃至米诺膦酸的全合成)反应温度都比较吻合(基本反应温度控制在78----120℃)

6、本发明的反应步骤短，共三步合成得到终产物，操作简单，产品质量稳定，文献报道5-6步反应得到终产物。

本发明经过大量细致的实验，完全避免了使用氰化钠等剧毒化学品的方法，同时也避免了超低温反应，并且缩短了反应步骤，从而使得反应操作简便，收率高，成本低，易于工业化生产。

我们经过不断的努力和试验，终于研究出一种米诺膦酸及其中间体的合成方法