[发明专利]核苷衍生物与其立体异构体及药学上可接受的盐与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种核苷衍生物，本发明还涉及核苷衍生物的核苷衍生物立体异构体及药学上可接受的盐与用途。

背景技术

核苷类似物(Nucleoside Analogue，NA)是一类重要的抗肿瘤，抗病毒，抗微生物等作用的化学合成药物，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。

核苷类(NA)抗病毒药物按作用可分为抗逆转录病毒药物、抗巨细胞病毒药物、抗肝炎病毒药物、抗疱疹病毒药物和抗流感病毒药物。已进入和即将进入临的药物有数十种之多，见表1:

表1   核苷类抗病毒药物的分类

类    别药            物抗逆转录酶治疗药物齐多夫定、地丹诺辛、司他呋啶、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦抗巨细胞病毒药物更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir抗疱疹类病毒药物阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷抗肝炎病毒药物拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷

核苷类抗病毒药物按结构分为嘧啶类及嘌呤类。

其中嘧啶类核苷抗病毒药物主要有：

碘苷(Idoxuridine)能与脱氧胸苷竞争磷酸化酶及阻止三磷酸胸苷聚合成DNA，抑制病毒繁殖或失去活性。只对DNA病毒有效，由于毒副作用比较大，目前临床主要用于单纯疱疹病毒 (HSV) 性角膜炎及其他疱疹性眼病。

阿糖胞苷(Cytarabine)，在体内经激酶磷酸化转化成活性型而发挥作用，能显著抑制DNA聚合酶活性和DNA复制，对RNA和蛋白质无显著作用。现主要用于白血病的治疗。

齐多夫定(Zidovudine)，抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录酶，减少病毒复制。

司他呋啶(Stavudine，D4T)，为脱氧胸苷的脱水产物，引入2’,3’-双键。进入细胞后先5’位磷酸化，生成三磷酸酯，达到抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂。

拉米夫定(Lamivudine)，对逆转录酶有强抑制作用，对于艾滋病的抗病毒治疗，乙型肝炎病毒 (HBV)复制中的逆转录过程抑制作用十分显著。其作用机制为：在细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，与脱氧胞嘧啶核苷竞争，进入合成的DNA链，使其不能延伸而终止复制。

嘌呤类核苷抗病毒药物主要有：

喷昔洛韦（Penciclovir）, 在病毒感染细胞中，病毒胸腺嘧啶脱氧核苷激酶将本品磷酸化为喷昔洛韦单磷酸盐，然后细胞激酶将喷昔洛韦单磷酸盐转化为喷昔洛韦三磷酸盐。体外实验表明，喷昔洛韦三磷酸盐与脱氧鸟嘌呤核苷三磷酸盐竞争性抑制单纯疱疹病毒多聚酶，从而选择性抑制单纯疱疹病毒DNA的合成和抑制。

更昔洛韦（Ganciclovir）, 其抑制病毒DNA合成的机制在于竞争抑制脱氧鸟苷的三价磷酸盐与DNA聚合酶的结合，或者更昔洛韦的三价硝酸盐与病毒DNA的结合最终导致DNA延长的停止。

阿昔洛韦（Acyclovir），在感染细胞中经病毒的胸苷激酶(TK酶)及细胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韦，抑制病毒DNA多聚酶。

法昔洛韦（Famciclovir），通过干扰病毒DNA聚合酶的作用抑制疱疹病毒DAN的合成，它们对人体DNA几乎无影响。

伐昔洛韦（Valacyclovir），在体内经肝、肠壁水解酶迅速转化成阿昔洛韦和天然氨基酸L–缬氨酸，从而产生阿昔洛韦的抗病毒作用。它只在感染的细胞内转化成有活性的三磷酸盐，对病毒DNA的选择性在较人的选择性高。