[发明专利]一种去氧氟尿苷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体为一种绿色环保、收率较高、适合工业化生产的去氧氟尿苷的制备方法。

背景技术

去氧氟尿苷（Doxifluridine）是通过改造5-氟尿嘧啶结构得到的一种新型的抗肿瘤药物，在肿瘤组织中受嘧啶核苷磷酸化酶的作用转化为游离的5-氟尿嘧啶，从而抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，产生抗肿瘤作用，1987年在日本首先上市。其抗肿瘤的专一性较强，毒性较低。临床用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌，缓解率可达30%以上。

去氧氟尿苷的合成方法主要有以下四种：

路线一 【Richard D’Souza,Basel etal US4340729】

该方法以D-核糖为起始原料，选择性的保护1,2,3-三位的羟基，然后将5-位的羟基溴代，接着催化脱氢得到5-去氧-2,3-O-异亚丙基-1-甲氧基核糖，接着酸性条件下脱除1,2,3-三位的保护基，然后用乙酰基保护这三个羟基，产物进行纯化，得到β-构型的三乙酰基去氧核糖，再与2,4-二-O-（三甲基硅基）-5-氟尿嘧啶反应，最后碱性条件下脱除保护基得到去氧氟尿苷。该方法使用了刺激性和毒性都较大的溴素试剂，而且一些中间体的分离采用了柱层析的方法，显然不利用工业化生产。

方法二 【Alan Frederick Cook etal, US4071680】

方法三【Giovanni Cotticell,Cernusco sul Naviglio etal,US 20020128467】

上述两种方法都是采用5-氟尿嘧啶核苷作为起始原料，用2,2-二甲氧基丙烷保护2,3-位的羟基，然后碘代，还原，脱除保护基，所不同的就是方法二碘代方法采用了三苯基亚磷酸酯甲基碘化物作为碘代试剂，该试剂价格昂贵；方法三则用两步法，先用对甲基苯磺酰氯保护，再用碘化钠取代，而且还原时采用的碱较弱。这两种方法原料5-氟尿嘧啶核苷不易获得，而且价格比较昂贵，不具备市场竞争优势。

方法四 【Giorgio Beertolini,Milano etal,US 20070073050】

该方法同方法一类似，唯一的区别就是用氯化锡代替三氟甲基甲磺酸三甲基硅脂作为催化剂，虽然收率有所提高，但是如果工业化生产会产生大量的重金属锡化戊物污染。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种去氧氟尿苷的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。

本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种去氧氟尿苷的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

（1）将5-氟尿嘧啶（Ⅱ）、六甲基二硅烷和硫酸铵加入到反应瓶中回流反应，减压蒸出未反应的六甲基二硅烷，冷却至室温，得到化合物Ⅲ；

（2）将化合物Ⅲ、化合物Ⅳ加入到二氯甲烷中，搅拌，低温冷却，滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕，恢复至室温反应，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷，然后倾入到冰水中，分层，二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙醇和水重结晶得到化合物Ⅴ；

（3）化合物Ⅴ加入到甲醇钠的甲醇溶液中，室温搅拌反应，反应结束后，加入硫酸调节PH=6-7，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液和洗涤液，减压浓缩至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到化合物Ⅵ；

(4) 化合物Ⅵ加入到丙酮、对甲苯磺酸和2,2-二甲氧基丙烷的混合物中，反应完全后，加入固体碳酸钠调节PH=8-9，过滤，滤饼用丙酮洗涤，合并滤液和洗液，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到化合物Ⅶ；

(5) 化合物Ⅶ加入到二氯甲烷、DMAP和三乙胺的混合溶液中，低温冷却下，分批加入对甲苯磺酰氯，加料完毕，恢复室温反应，反应结束后，反应液倾入冰水中，二氯甲烷层依次用1N盐酸和水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到化合物Ⅷ；

（6）化合物Ⅷ加入到DMSO中，搅拌，分批加入硼氢化钠，加料完毕，升温50℃反应，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入到冰水中，搅拌半小时，用二氯甲烷萃取，有机层依次用1N盐酸和水洗涤，最后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物Ⅸ；