[发明专利]一种D-半胱氨酸盐酸盐-水物的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及一种D-半胱氨酸盐酸盐一水物的制备方法。

(二)背景技术

D-半胱氨酸盐酸盐是第三代头孢抗生素药物-头孢咪诺钠的重要中间体，头孢米诺钠为头霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性质与第三代头孢菌素相近，制成品为七水合物，其对大肠杆菌、链球菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌等有抗菌作用，也对细菌壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨碍作用。脂蛋白结构为革兰阴性菌所特有，因此，其对革兰阴性菌的作用较其他同类药物为强。同时，D-半胱氨酸盐酸盐也是大肠杆菌的强抑制剂和急性酒精中毒的有效缓解剂。随着头孢米诺钠的使用量增加，其中间体D-半胱氨酸盐酸盐的需求量也与日俱增。做为该产品重要中间体的D-半胱氨酸盐酸盐一水物大部分依赖进口，价格昂贵。目前国内只是少数几家企业小批量生产，且生产工艺落后，成本较高。

D-半胱氨酸盐酸盐一水物的传统制备方法，国内外主要有以下生产工艺：

1、不对称合成

D-半胱氨酸盐酸盐一水物的不对称制备工艺比较复杂，反应步骤比较多，生产控制难度大，需要使用昂贵的对映体试剂。本工艺一般采用异丙胺为基础原料，经磺化、还原、对映体试剂消旋、氧化、电解得产品D-半胱氨酸盐酸盐一水物。生产一吨产品约需要3.5～4吨异丙胺，每吨异丙胺现在的市场价格为10万左右，所需的对映体试剂价格昂贵，生产一吨产品需要对映体试剂500公斤左右，对映体试剂的价格在每吨30万元左右，仅此两项目材料成本近55万元，而且，生产流程长，需要使用大量的其它基础材料和溶剂，有大量废水、废 气产生，造成大量环境污染，生产动力成本也非常大，所以本工艺成本较高，不存在竞争优势。

2、拆分

主要路线：见图1

1)酶法拆分

酶法拆分虽然条件温和，位点选择性强，副反应少，但需要制备高活性、高纯度的酶。然而制备活性高、纯度高的酶，基础设施投资很大，制备过程环境条件极难控制，产品质量很不稳定，且生产过程产生大量废水和不可降解的废渣，所以，本制备方法难以实现大规模的生产。

2)手性试剂拆分

采用D-扁桃酸与DL-半胱氨酸盐酸盐在碱性条件下反应，析出D-半胱氨酸·D-扁桃酸(即非对映体盐)，该盐与盐酸反应断键，析出固体为D-扁桃酸，回用至成盐工段，滤液减压脱水，加入乙醇-丙酮溶液溶解结晶，得到D-半胱氨酸盐酸盐。该方法单步拆分收率较低，同时反应得到的L-半胱氨酸·D-扁桃酸经分离酸解后得到L-半胱氨酸，再消旋得到DL-半胱氨酸作为反应原料，工艺路线繁琐，生产成本较高。

3)过饱和溶液析晶法

以(DL)-半胱氨酸盐酸盐为原料，溶解于适合溶剂中，加入D-半胱氨酸盐酸盐晶种后析出D-半胱氨酸盐酸盐，经过滤分离得到产品，滤液再加入L-半胱氨酸盐酸盐晶种，析出L-半胱氨酸盐酸盐，L-半胱氨酸盐酸盐经过消旋得到DL-半胱氨酸盐酸盐，再进行拆分。该工艺虽然简单，但由于溶剂不易选取，而且析晶温度要求极严格，得到的产品光学纯度不能满足要求，需要经过反复重结晶，操作更繁琐。

(三)发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种降低成本、提高产品质量、降低能源消耗和环境污染的D-半胱氨酸盐酸盐一水物的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种D-半胱氨酸盐酸盐一水物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)将L-半胱氨酸盐酸盐进行中和关环反应得关环产物；

(2)将关环产物进行消旋并加入诱导剂使其转化为右旋的中间体并分离出来；

(3)将右旋中间体进行水解开环，氧化得到D-胱氨酸；

(4)将D-胱氨酸电解浓缩结晶得到D-半胱氨酸盐酸盐一水物。

该D-半胱氨酸盐酸盐一水物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)在反应釜中依次投入丙酮、L-半胱氨酸盐酸盐和碳酸钠，搅拌升温，55-60℃回流反应4-5小时，降温至-5℃-15℃过滤，母液备用；

(2)向步骤(1)的母液中加入无水乙酸、L-酒石酸，升温50℃-55℃诱导消旋5-7小时，降温15℃-20℃抽滤，得到右旋中间体，滤液回收；

(3)在反应釜中依次投入纯化水和右旋中间体，开启搅拌，升温至45-50℃，保温搅拌4-5小时，再降温到20℃-25℃滴加浓度为30％的过氧化氢水溶液，搅拌1小时抽滤，水洗，滤液回收，得D-胱氨酸；