[发明专利]一种奥利司他的制备方法

权利要求书

1.一种奥利司他的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)以反相硅胶或反相聚合物树脂作为DAC制备柱填料，以有机溶剂与填料混合搅拌均匀制浆；

(2)将匀好的填料浆液装入DAC制备柱柱筒中，开启装柱机进行轴向压缩；

(3)用制备泵将流动相泵入DAC制备柱中对柱内有机溶剂进行置换洗涤，同时平衡制备柱，柱效测试理论塔板数不低于35000N/m；

(4)将奥利司他粗品溶液用高压制备泵注射至DAC制备柱内上柱吸附；

(5)上柱吸附结束后用流动相进行解析，并对解析液分段收集；

(6)将纯度合格样合并、浓缩、结晶及干燥，制得奥利司他成品。

2.根据权利要求1所述的奥利司他的制备方法，其特征在于：所述反相硅胶填料或反相聚合物树脂填料的粒径为5μm～30μm，优选10μm～20μm；孔径为50～300优选100～150填料形状为不规则形或球形，优选球形。

3.根据权利要求1或2所述的奥利司他的制备方法，其特征在于：所述反相硅胶填料为以SiO₂或其衍生物为基质，以C4～C18脂肪烃链为键合相的硅胶，优选以辛基C8或十八烷基C18为键合相的硅胶；所述反相聚合物树脂为可耐高压聚合物树脂，其基质为聚苯乙烯/联乙烯苯、丙烯酸、酚醛的一种或一种以上的混合作为基质的填料，优选以聚苯乙烯/联乙烯苯材料为基质的填料。

4.根据权利要求1所述的奥利司他的制备方法，其特征在于：所述制浆的适宜溶剂是与所用填料及流动相溶液化学性质兼容的粘度为2mPa·s～5mPa·s的低分子水溶性有机溶剂，优选配制流动相溶剂的同系物作为制浆溶剂。

5.根据权利要求1所述的奥利司他的制备方法，其特征在于：上柱吸附的载样量对于反相硅胶填料为0.1％～5.0％，优选0.5％～2.0％；对于反相聚合物树脂为0.5％～30.0％，优选1.0％～10.0％；

6.根据权利要求1所述的奥利司他的制备方法，其特征在于：所述DAC制备柱在平衡、上样及解析的溶液流速为0.02B.V./min～0.50B.V./min，优选0.10B.V./min～0.20B.V./min。

7.根据权利要求1所述的奥利司他的制备方法，其特征在于：所述的奥利司他粗品溶液是将奥利司他中间体利普司他汀经水溶性低粘度低分子有机溶剂溶解稀释后再催化氢化而制得，或直接采购市售奥利司他粗品经溶解稀释后制得，样品上样浓度为0.5％～10％，优选2％～5％。

8.根据权利要求1所述的奥利司他的制备方法，其特征在于：所述流动相采用的水溶性低粘度低分子有机溶剂为含1～3个碳原子的低级脂肪烃的-OH、-CN、卤素原子、氧代、羰基、羧基等基团的低取代物、衍生物或其混合物，且其粘度≤5mPa·S，如低级脂肪醇、低级酯、醚、酮、腈等，优选水溶性强的溶剂，如甲醇、乙醇。

9.根据权利要求1所述的奥利司他的制备方法，其特征在于：所述分段收集是根据UV检测仪监控峰形曲线分段收集解析液，收集分三大段完成，分别为紫外曲线开始显著上升至75％～80％峰高处左右为第一大段，曲线上升阶段的75％～80％峰高处至曲线下降阶段的80％～70％峰高处为第二大段，曲线下降阶段的80％～70％峰高处至曲线基本回落至基线处为第三大段，每一大段进一步细分小段收集，收集时长一般5秒/样～60秒/样，优选15秒/样～40秒/样。

10.根据权利要求1所述的奥利司他的制备方法，其特征在于：所述奥利司他粗品溶液采用单针上柱吸附、解析并进行分段收集；或采用多针分批连续方式上柱、解析的连续进样纯化方式，且对每批解析液进行分段收集。