[发明专利]一种奥利司他的制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学制药领域，涉及一种有机化合物的纯化制备方法，具体而言，本发明涉及一种制备高纯度脂肪酶抑制剂奥利司他的纯化方法。

技术背景

奥利司他(Orlistat)是放线菌毒三素链霉菌(Streptomyces Toxytricini)发酵次级代谢产物利普司他汀(lipstatin)经催化加氢后得到的衍生物，故又叫四氢利普司他汀(Tetrahydrolipstatin，THL)，化学名称N-甲酰基-L-亮氨酸(1S)-1-[[(2S，3S)-3-己基-4-氧-氧杂环丁基]甲基]十二烷基酯或(S)-2-甲酰氨-4-甲基-戊酸(S)-1-[[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-氧杂环丁基]甲基]十二烷基酯。利普司他汀(lipstatin)经催化加氢后生成奥利司他(Orlistat)的化学反应式如下：

奥利司他是一种特异性胃肠脂肪酶抑制剂，由罗氏公司原研，最早于1998年在新西兰上市。经放射性同位素C14示踪法研究表明，奥利司他通过与胃肠脂肪酶活性位点丝氨酸残基特异性共价结合，使脂肪酶失活，从而阻止食物中人体不能直接吸收利用的脂肪(三酰基甘油酯)水解成可吸收的单酰基甘油酯，进而减少食物中约30％左右的脂肪吸收，而自身却极少吸收入血(血药浓度极低，峰值＜10ng/ml)，因而疗效及安全性较以往治疗超重、肥胖症药物有显著提高。该产品目前分别作为OTC和Rx药物(双跨)被广泛用于体重超重(身体质量指数BMI≥25.0)或肥胖症(身体质量指数BMI≥30.0)患者的治疗。

关于奥利司他的制备方法，国内外已有较为深入的研究，现简析如下：

奥利司他原研企业瑞士罗氏公司分别申请了以下专利：专利号为US4,598,089的美国专利，及公开号为CN85109209、发明名称为《氧杂环丁-2-酮类化合物的制备方法》的中国专利申请，公开号为CN85108888、发明名称为《环氧丙烷酮类化合物的制备方法》的中国专利申请，公开号为CN97109732.1、发明名称为《生产脂抑制素和四氢脂制素的方法》的中国专利申请，催化氢化制得的奥利司他粗品均使用以硅胶为载体的低压柱层析进行纯化。如在发明US4,598,089中，分别有用到以硅胶为载体、氯仿为洗脱液进行的硅胶过滤层析，以硅胶为载体及以己烷、乙酸乙酯或己烷-乙酸乙酯混合溶液为洗脱液进行的低压柱层析，以非极性的反相硅胶为载体、以甲醇等极性溶剂为洗脱液的低压反相柱层析等纯化方式。该法因需进行多次柱层析及反复结晶，纯化效率及收率均比较低，且设备不适合工业放大，每批产能十分有限。如发明US4,598,089分别优选使用默克公司的低压柱(RP-8，Size C)，批处理量仅为毫克级；使用默克公司Gel60硅胶、规格为φ10cm×100cm的层析柱批纯化处理量亦只达到克级，收率约为20％～30％。公开号为CN1391906、发明名称为《一种新型脂肪酶抑制剂》的中国专利申请亦采用默克公司Gel60硅胶、规格为φ10cm×100cm的层析柱进行分离纯化，层析柱载样量约为10％，经三次柱层析，分别依次用氯仿、己烷-乙酸乙酯(9∶1～4∶1)、甲醇溶液洗脱，收率仅为2％左右。

公开号为CN1266058、发明名称为《一制胰脂菌素的提纯方法》的中国专利申请通过使用与利普司他汀双流萃取相同的溶剂溶解奥利司他粗品进行结晶来分离提纯，优选的溶剂为己烷或庚烷。该法较之前采用的低压硅胶柱层析纯化法相比较，虽易于放大，批处理量也有大幅提高，收率可达75％以上，但纯度仅为90％～97％，远远达不到近年不断提高的临床用药质量标准要求(目前国内奥利司他原料药质量标准要求经HPLC检验纯度需达99.0％以上，且单杂＜0.2％、总杂质＜1.0％、含量98.0％以上，较之前的仅要求纯度达97％～98％即可上市又有了较大提高)。我们按照该发明专利技术重复结晶纯化生产过程，发现若要制备符合当前质量标准要求的奥利司他产品，其纯化效率及收率仍然很低，纯化收率在10％以下。公开号为CN1763021、发明名称为《一种提纯奥利司他的方法》的中国专利申请，对于催化氢化后的奥利司他样品仍采用以结晶为主的纯化制备方式，且待纯化样品含量要求高达85％以上，纯化后产品纯度为98.5％左右，单个杂质高达0.5％，制备效率及收率仍未有较大突破。公开号为CN101948450A、发明名称为《一种生产制备奥利司他的方法》的中国专利申请亦仍采用普通硅胶柱与反复结晶相结合的方式进行纯化，操作步骤简易程度、放大线性及收率均仍有待进一步提高。