[发明专利]N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属制药工程领域，涉及一种芬太尼中间体--N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的制备方法。

背景技术

N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(I)是制备阿片类镇痛药芬太尼的关键中间体，也可用于抗真菌药物N-苄基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙基硫代酰胺类的合成。

现有制备方法以N-苯乙基-4-哌啶酮(II)为原料，与苯胺(III)形成相应的亚胺后再经氢化锂铝、硼氢化钠还原得到目标产物I(US20100016365；Bioorg.Med.Chem.，2009，17(14)：5044-5053；Chem.Pharm.Bulletin，1985，33(5)：1826-1835)；

或由N-苯乙基-4-哌啶酮(II)和苯胺(III)经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得1，收率62％-88％(US20100016365，US 20060100438)；4-哌啶酮与2-溴乙基苯和苯胺经锌粉还原的I(WO 2009116084；IN 2004DE02554)。

其中，N-苯乙基-4-哌啶酮可由β-苯乙胺和丙烯酸酯为原料，经Miachel加成，Dieckman缩合，酸性水解得到(Przemysl Chemiczny，1978，57(3)：131-134；WO2009116084.2009-03-09)。

上述方法中，所用氢化锂铝和三乙酰氧基硼氢化钠等试剂价格昂贵，反应条件比较苛刻，产品质量不稳定。

发明内容

本发明的目的在于克服上述方法的不足，提供一种经济、高效及实用的制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法。

本发明所要制备的N-苯乙基-4-苯胺基哌啶，其结构如式I所示：

本发明所提供的制备式所示化合物的方法，其主要步骤是：由N-苯乙基-4-哌啶酮(其结构如式II所示)与苯胺(其结构如式III所示)在乙醇反应介质中，在压力釜中催化剂作用下一锅法氢化还原胺化，制得目标物N-苯乙基-4-苯胺基哌啶(式I所示化合物)。

本发明所说的制备方法，副产物少，产物纯度好，收率高，成本低。

具体实施方式

在本发明一个优选的技术方案中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶0.5～10，更优选的技术方案是：式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶1.1～2.5。

在本发明另一个优选的技术方案中，所说的催化剂为Raney Ni、硼化镍、Pd-C(5％或10％Pd-C)等；

更优选的催化剂Raney Ni；

所述的催化剂的用量为式II所示化合物(N-苯乙基-4-哌啶酮)用量的1％～50％(重量)为宜，即：1g～50g/100g·N-苯乙基-4-哌啶酮，即：每克N-苯乙基-4-哌啶酮(式II所示化合物)需用催化剂0.01g～0.5g。

在本发明又一个优选的技术方案中，所说的反应溶剂，如(但不限于)：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、冰乙酸、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑盐([bmIm]Br)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmIm]BF₄)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmIm]PF₆)等；

本发明推荐使用的有机溶剂是：乙醇、异丙醇和冰乙酸；

所述有机溶剂的建议用量为10mL～20mL/g·N-苯乙基-4-哌啶酮，即：每克N-苯乙基-4-哌啶酮(式II所示化合物)需用10mL～20mL所述的有机溶剂。

在本发明所述的制备方法中，可采用薄层层析(TLC)判断制备反应的终点(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(v/v))；而所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶等现有常规的纯化方法进行纯化。

本发明所述的制备N-苯乙基-4-苯胺基哌啶的方法，其具有原料来源广泛，廉价易得，副产物少，产物纯度好，收率高，成本低。

下面通过实施例对本发明进一步阐述，目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所列实施例并不限制本发明的保护范围：

实施例1

N-苯乙基-4-哌啶酮(II)的制备：