[发明专利]一种抗血小板聚集化合物及其药物组合

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗血小板聚集作用的药物，以及含有它们的药物组合，属于医药技术领域。

背景技术

心脑血管意外是一种严重威胁人类特别是中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，心脑血管疾病具有“发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高、并发症多”-“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人。血小板之间的相互粘附叫做聚集。ADP、肾上腺素、凝血酶和胶原等都是血小板的致聚剂。不同的致聚剂引起的聚集过程表现有所不同。如加入ADP可直接引起血小板聚集，而聚集的血小板释放的ADP可以再次引起新的血小板聚集。从而可以出现两个聚集波。胶原本身不能直接引起血小板聚集，只能在诱导血小板释放ADP后引起。聚集发生的机制至今已知有花生四烯酸途径，致密颗粒途径和血小板激活因子途径，已知不少因素如Ca²⁺和纤维蛋白原都与血小板的聚集有关。激活的血小板中，血小板膜里的花生四烯酸游离出来，最后在不同酶的作用下，形成血栓烷A2(TXA2)。血栓烷A2是迄今已知的最强的致聚剂，而内皮细胞释放的前列腺素I2(PGI2)可通过激活腺苷酸环化酶使环腺苷酸(cAMP)水平升高，抑制血小板聚集。预防与治疗栓塞性疾病临床上一直推荐抗凝血药物，特别是抗血小板药物。

阿司匹林，化学名2-(乙酰氧基)苯甲酸，在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。

川芎嗪，化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪，药理学研究表明，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用。

阿魏酸，化学名3-甲氧基-4-羟基肉桂酸，具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用。

本发明选用阿司匹林、川芎嗪、阿魏酸等化合物做为先导化合物，设计出了式I化合物，发现其具有高效、低毒、选择性高等特点。

发明内容

本发明涉及了一类抗血小板聚集作用的药物及其药用盐

其中R₁、R₂和R₃相同或不同，为氢、-CO-(CH₂)_n-Ar，其中Ar为芳基、取代芳基、取代的苯乙烯基或取代的苯甲酰基，n为0-8的整数；

或R₁、R₂和R₃相同或不同，为-(CH₂)_n-Ar，其中Ar为取代的吡嗪基，n为0-8的整数；

且R₁、R₂和R₃不同时为氢。

具体来说Ar选自：苯基、2-(乙酰氧基)苯甲酰基、(3、5、6，-三甲基吡嗪)-2基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、苯乙烯基、3-甲氧基苯乙烯基、卤素取代苯基、萘基、呋喃基、噻唑基。

其中优选化合物为：

(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[2-(乙酰氧基)]苯甲酸基-乙氧基]-1，2-环戊烷二醇；

(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[2-(乙酰氧基)]苯甲酸基-乙氧基]-1，2-二[2-(乙酰氧基)苯甲酸基]-环戊烷；

(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(3、5、6，-三甲基吡嗪-2基)-甲氧基]-乙氧基]-1，2-环戊烷二醇；

(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(3、5、6，-三甲基吡嗪-2基)-甲氧基]-乙氧基]-1，2-二[(3、5、6，-三甲基吡嗪-2基)-甲氧基]-环戊烷；