[发明专利]一种合成缬沙坦的改进工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成缬沙坦的改进工艺，属于药物合成技术领域。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)，中文名称为(S)-N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是由诺华公司开发的血管紧张素II受体拮抗剂，先后在多个国家上市，其在美国的专利将于2012年3月12日失效。

缬沙坦的合成方法有多种，在US5399578中采用与戊酰氯反应后，使用叠氮化钠和三丁基氯化锡反应的方法，使用了昂贵且剧毒的有机锡卤代物，成本较高，且残留的的重金属锡难以除去，需要多次结晶才能达到质量要求，导致收率下降；在CN101270096中进行了改进，取消了锡化物的使用，但其产品光学异构体含量高，质量难以保证；其它方法中，在水解步骤采用氢氧化钠，氢氧化钾等碱容易发生消旋，消旋产物达到15％，使收率降低。

一般现有工艺中，酰化反应多采用不均相反应或使用催化剂DMAP，造成成本增加；酰化反应在不均相体系中进行，反应不彻底且难以控制，易使收率下降。

发明内容

本发明的目的是改进中国专利公开号CN101270096A及中国专利申请公开号CN101817795A的三乙胺盐酸盐工艺，改进后的合成工艺中避免使用价格昂贵又剧毒的有机锡卤代物，从而从根本上避免了产品中残留的重金属锡超标；改进后的工艺能够有效抑制消旋，提高光学纯度，并且，通过改进，使工艺更可控，提高了收率；改进后的工艺操作简便，且收率纯度高适合工业化生产。

为达到发明目的，本发明所采用的技术方案是：以化合物1(N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)为原料，在芳香类溶剂、有机碱中，戊酰化反应后得到戊酰化产物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)，然后使用碱金属叠氮盐，胺盐或其它路易斯酸进行环化反应，得到环化产物3(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)，环化产物3再通过氢氧化钡或其水合物进行水解得缬沙坦，进一步结晶得到高纯度的缬沙坦。

在戊酰化反应中，使体系为均相，反应效率提高；在水解反应中，使用氢氧化钡或其水合物，能够减少光学异构体产生，提高了收率。

本发明中溶剂用量计算方法为化合物1的重量(千克kg)与溶剂的体积(升L)比例为一定比值体积，如芳香类溶剂为1～15倍体积指∶化合物1的重量1千克，则芳香类溶剂为1升～15升；化合物1的重量2千克，则芳香类溶剂为2升～30升。

具体的，一种改进的缬沙坦合成工艺，包括以下步骤：

(1)将化合物1(N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)，与1～15倍体积的芳香类溶剂，有机碱混合，控制温度在-5～35℃时加入1～4当量的正戊酰氯；加完后继续搅拌1～5h，用水洗涤，干燥过滤后得戊酰化产物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)的芳香类溶剂溶液；

(2)戊酰化产物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)的芳香类溶剂溶液中加入2～6当量的碱金属叠氮盐、2.5～10当量的胺盐或其它路易斯酸进行环化反应，80～130℃搅拌10～50h，反应结束后，反应液过滤蒸去溶剂后得到环化产物3(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)；

(3)环化产物3(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)中加入1～20倍体积的醇类及1～6当量的氢氧化钡或其水合物的水溶液，10～40℃搅拌1～20h后，过滤固体；滤液用酸水溶液调节使pH＝1～2，再用乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸除乙酸乙酯，冷却析晶，过滤得缬沙坦；

化合物1，戊酰化产物2，环化产物3结构如下：

第一步反应中，反应起始原料混合后与戊酰氯进行酰化反应，所用有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺等，用量为0.5～6当量，优选用量为1.5～4.5当量，所用戊酰氯用量为1～4当量，优选用量为1.3～2.5当量；

第二步反应中，碱金属叠氮盐如叠氮化钠，叠氮化钾等，用量为2～6当量；胺盐如三乙胺盐酸盐等，用量为2.5～10当量，优选2.5～6当量；环化反应温度为80～130℃，优选100～130℃；