[发明专利]三水羟氨苄青霉素结晶粉末

说明书

本发明是题为“三水羟氨苄青霉素结晶粉末”的发明专利申请CN200480007466.9(国际申请日2004年3月19日)的分案申请。 

本发明涉及三水羟氨苄青霉素结晶粉末。本发明还涉及一种制备三水羟氨苄青霉素结晶粉末的方法。 

β-内酰胺抗生素的结晶粉末可以通过以下方法获得：从含有溶解形式的β-内酰胺抗生素溶液中结晶出β-内酰胺抗生素，分离出得到的晶体，并干燥该晶体。在本领域中，β-内酰胺抗生素晶体也称为粉末。 

已知的粉末具有较差的流动性质。颗粒尺寸小，并且体积密度低。这例如在WO-A-9733564中有所描述，该文献公开了基于平均体积的晶粒尺寸为10μm至30μm和体积密度为0.15g/m至0.45g/ml的三水羟氨苄青霉素粉末。由于已知粉末的流动性质差，因此已知粉末不适于需要足够流动特性的应用，例如填充胶囊。 

为了改善流动性质，可以对已知粉末进行本领域中称为成粒、压实、团聚或者聚集的工艺，以形成具有改善流动性质的较大颗粒，所述较大颗粒通常具有的基于平均体积的晶粒尺寸大于100μm，例如参见WO-A-9733564和WO-A-9911261。所得的较大颗粒具有改善的流动性质，例如可以用作胶囊的填充材料或者可以用于片剂的制备。 

这些工艺需要附加的工艺步骤，这是不利的。另外，如果应用不当，则这些工艺可能损害抗生素的性质，例如颜色、稳定性。此外，我们发现所得产品的溶解速率低。 

我们惊奇地发现了具有高于0.45g/ml体积密度的三水羟氨苄青霉素结晶粉末以及它的制备方法。 

本发明的结晶粉末具有改善的流动性质，不必经受例如成粒、压实、团聚或者聚集的工艺。如果希望对该结晶粉末进行例如成粒、压实、烧结或者聚集的工艺，则由于本发明的结晶粉末改善的流动性质，而方便这些工艺的应用。此外，可以向给定尺寸的胶囊中装填更多的结晶粉末。 

如这里所用的，三水羟氨苄青霉素结晶粉末优选地指主要由三水羟氨苄青霉素晶体组成的产品。要理解的是，晶体并不是指例如借助于水或淀粉糊这样的粘合剂、或者象辊压或挤压这样的机械力而通过晶体组合形成的聚集体。在通常处理中，如干燥期间可能发生所不希望的聚集体形成。使用光学显微术在140x的放大倍数下可看到聚集体。如这里所用的，主要由β-内酰胺抗生素晶体组成的产品优选地指包含至少70wt％、优选至少80wt％、更优选至少90wt％、更优选至少95wt％、更优选至少98wt％的三水羟氨苄青霉素晶体的产品。这些百分比可以利用喷气筛分与光学显微术的组合来确定。有利地，使用Alpine Air Jet 200LS-N喷气筛在1200Pa下在1分钟内对10g重量的样品进行喷气筛分。有利地，通过采取5mg样品，将该样品悬浮在表面积为22×40mm的表面上的4滴石蜡油中，并且采用140x的放大倍数，进行光学显微术。 

要理解的是，三水羟氨苄青霉素可能含有某些杂质。本发明的三水羟氨苄青霉素结晶粉末可包含例如至少90wt％、优选至少95wt％、更优选至少98wt％的三水羟氨苄青霉素。这些重量百分比是相对于结晶粉末的重量给出的。优选地，三水羟氨苄青霉素粉末不含辅剂。 

优选地，本发明的结晶粉末具有大于0.46g/ml、优选大于0.5g/ml、更优选大于0.55g/ml的体积密度。这进一步改善了流动性质。此外，增加的体积密度是有利的，因为可以将结晶粉末装填到一定空间内，例如胶囊中。对于体积密度，没有具体的上限。体积密度可以小于0.8g/ml，例如小于0.7g/ml。体积密度优选根据USP 24中的方法I(第1913页)来确定。 

优选地，本发明的结晶粉末具有高于0.6g/ml、优选高于0.7g/ml、更优选高于0.8g/ml的堆积密度(tapped density)。增加的堆积密度改善了流动性质。此外，增加的堆积密度是有利的，因为可以将更多的产品装填到一定空间内，例如胶囊中。对于堆积密度，没有具体的上限。堆积密度可以小于1.2g/ml，例如小于1.1g/ml，例如小于1.0g/ml。堆积密度优选根据USP 24中的方法II(第1914页)来确定。 

本发明还涉及三水羟氨苄青霉素结晶粉末，它具有高于0.6g/ml、优选高于0.7g/ml、更优选高于0.8g/ml的堆积密度。与已知粉末相比，该结 晶粉末具有改善的流动性质。堆积密度可以小于1.2g/ml，例如小于1.1g/ml，例如小于1.0g/ml。