[发明专利]一种制备6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高产率而且环保的制备奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)的方法。

背景技术

抗高血压药物盐酸奈必洛尔(又名：Nebivolol，CAS：99200-09-6)，是一种具有高度选择性的强效第三代β1受体阻滞剂，无内源性交感神经活性，具有降低血压和周围血管阻力的作用，并可改善左心室功能。作为第三代β受体拮抗剂，它将高度选择性的β受体拮抗剂与一氧化氮介导的血管扩张作用相结合，对高血压和心力衰竭患者有良好耐受性。凭借其对心脏的保护作用、良好的降压作用、良好耐受性及不良反应少、剂量低疗效好等优点，奈必洛尔市场前景广阔，潜力巨大。

奈必洛尔环氧[6-氟-2-(环氧乙烷-2H)-3H，4H-苯并吡喃，CAS：99199-90-3]，是制备盐酸奈必洛尔的重要中间体，由其制备盐酸奈必洛尔的过程是目前唯一工业化的工艺路线。高纯度和高产率的奈必洛尔环氧中间体的制备是实现奈必洛尔生产的关键。目前制备奈必洛尔环氧的路线主要有(1)卤代醇取代成环法(WO08040528 Process for preparing nebivolol)、(2)对甲苯磺酸基代醇取代成环法(Chandrasekhar S.and Reddy M.V.，Tetrahedron，2000，56，6339-6334)、(3)烯烃氧化成环法(EP1803715 Aprocess for preparation of racemic nebivolol)、(4)醛基氧化成环法(EP145067 Derivatives of 2，2’-iminobisethanol)四种方法。

奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)是采用卤代醇取代成环法制备奈必洛尔环氧的起始物，由奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸)与乙醇通过酯化反应得到(US7115630 Metabotropicglutamate receptor antagonists)。然而，其产率较低(79％)且起始物(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸)不好获得。

因此，研究选用高效、绿色、环保的工艺路线具有很大的实际应用价值。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一条高效、绿色、环保的制备奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)工艺路线。

为解决以上技术问题，本发明的具体思路如下，可用以下反应式来表示：

具体方案如下：

该方法为在醇溶剂或醇与酸的混合溶剂中，以奈比洛尔中间体(6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)为原料，以钯碳(Pd/C)为催化剂，在脱水剂存在，在一定的温度压力下制备此奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)。

其中所述的醇溶剂为乙醇，乙醇的用量(L)与原料奈比洛尔中间体(6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)用量(Kg)的关系为0.36-0.67L/Kg。

其中所述的醇与酸的混合溶剂中，醇溶剂为乙醇；酸溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、浓硫酸、浓盐酸、磷酸、高氯酸。酸的体积量为乙醇体积量的1％-9％，其中以1％为最佳。酸溶剂在反应过程中提供起催化作用的氢质子，加快反应速率，缩短反应时间。各种有机或者无机酸的效果基本相同，但是随着酸的用量的增加，也会使副反应增加，降低收率。

其中所述的催化剂为钯碳(Pd/C)为催化剂，催化剂的用量范围为原料奈比洛尔中间体(6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)质量的0.34-0.51倍。

其中所述的脱水剂为无水硫酸镁(MgSO4)、无水硫酸钠(NaSO4)。

其中所述的氢气压力优选为4-4.5MPa。

其中所述的温度范围优选为55-65℃。

本发明采用的工艺方法起始物易于制备，产率高；同时反应后处理方法简单高效，废液处理负担和对环境污染小。综上所述，本工艺方法大大提高了经济性，是一条适合于大规模生产此奈必洛尔中间体的工艺路线。

具体实施例

本发明还将结合实施例作进一步详述：

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。