[发明专利]一种鼻腔给药制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属化学制药领域，是以一种反义寡核苷酸药物流感泰得(其序列为：5’-CCTTGTTTCTACT-3’)为主成份的鼻腔给药制剂，用于H1N1、H3N2和H5N1流感病毒感染的预防和治疗。

背景技术

流感是严重危害人类生命与健康的一种急性、病毒性呼吸道传染病，每年冬春季节均有大规模爆发与流行，每次流行都会造成全世界300～500万的严重流感病例。流感病毒具有传播速度快、变异快、危害大的特点，疫苗预防难度大，现有的抗流感药物品种少，特别容易产生耐药，据WHO报道，对于抗流感的主力药物奥司他韦(商品名“达菲”)，在多国已出现耐药的突变株，而季节性流感病毒已对其完全耐药。临床上可选用针对流感病毒M2蛋白的抗A型流感药物金刚烷胺及其类似药物金刚乙胺，因存在神经毒性、易产生耐药毒株和对B型流感病毒无效等缺陷，限制了其在临床上的广泛应用。新的流感大流行随时都可能爆发，在这种情况下，研究开发具有预防和治疗作用的抗流感药物就显得尤为重要和紧迫。

“流感泰得(Flutide，FT)”是人工合成的硫代脱氧寡核苷酸，以流感病毒基因组RNA3’末端复制相关的保守序列为靶点，抑制相关基因的复制、转录及病毒装配等过程，从而干扰致病蛋白的产生，达到治疗疾病的目的。与传统的小分子药物比较，流感泰得具有以下作用特点：1)广谱——作用的靶基因在各亚型流感病毒中均非常保守，因此具有广谱抗流感作用；2)特异性高——根据核酸杂交原理，只结合流感病毒基因；3)作用机理新、效率高——靶向病毒基因组而非蛋白质，既可以阻断复制，也可以阻断翻译；4)不会产生耐药——由于是与病毒RNA结合后激活体内的RNA酶，将结合的病毒RNA切割，因此不会产生耐药的问题。流感泰得的序列已获得国内专利授权(ZL97120355.5)。

一般情况下，要实现肺部靶向输送药物并不容易，但已有一些吸入性局部治疗作用的药物上市，包括β-受体阻滞剂(肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗等)；抗胆碱能药物(异丙托溴铵、塞托溴铵等)；皮质激素(地塞米松、曲安奈德、氟尼缩松等)；抗炎药物(色甘酸钠、奈多罗米钠)等，已经取得一些成功。还有一些尚在研发中的药物，如蛋白多肽类药物，包括DNA酶类、红细胞生素、抗胰蛋白酶；抗感染药物(如妥布霉素)；止痛药物(如吗啡，芬太尼)；疫苗；激素等。因此，流感泰得制剂剂型设计成鼻用给药制剂，具有一定的科学性和前瞻性。同时，为寡核苷酸类药物提供了一种非注射给药途径，因为寡该类药物口服效果低，只限于注射给药，其它途径的给药方式还未有研究成果，这为寡核苷酸的应用开辟了一条新的途径。

发明内容

本发明针对现有技术的缺陷提供一种鼻腔给药制剂，该鼻腔给药制剂是以一种反义寡核苷酸药物——流感泰得(序列为5’-CCTTGTTTCTACT-3’)为有效成分的鼻腔给药制剂。

本发明还涉及该鼻腔给药制剂在制备预防和治疗H1N1、H3N2和H5N1流感病毒感染的药剂中的应用。

本发明的上述技术问题是通过以下技术方案得以实施的：

一种鼻腔给药制剂，其有效成分为流感泰得，还含有适量的防腐剂、缓冲液和可药用辅料，该制剂的pH值为7～8。所述的防腐剂是不影响药物的理化性质、且在抑菌浓度下对人体无害、无刺激性和特殊的臭味的试剂，常用的防腐剂有尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、羟苯乙酯、山梨酸钾、苯甲酸、苯扎溴铵、醋酸氯己定、邻苯基苯酚、桉油、桂皮油或薄荷油等。

流感泰得因为分子量大、脂溶性差，难以被鼻黏膜吸收，因此发明人通过选择一些有效的药学辅料，增加药物的转运速度、改变药物的亲水亲脂性和减少鼻腔中酶的抑制。本发明的鼻腔给药制剂不仅稳定性好、给药剂量准确、容易使用、便于携带和患者依从性好等特点，而且能提高药物的生物利用度，速效，以及具有药物本身肺部靶向性的特点。

本发明的流感泰得鼻腔给药制剂，其有效成分为流感泰得，辅以药剂学上有效的辅料，用适宜的方法制成鼻用喷雾剂、粉雾剂、滴鼻剂、软膏剂或凝胶剂。通过比较鼻腔给药与静脉给药两种途径下肺组织中流感泰得的含量，发现经过鼻腔给药后，肺组织中药物含量远远高于静脉给药，本发明具有副作用小、用药量小，使用安全，速效以及患者依从性好的特点，可以预防和治疗H1N1、H3N2、H5N1流感作用。