[发明专利]具有抗肿瘤作用的N-苯基-N′-(末端羧酸取代酰氧基)辛二酰胺类化合物及其药用盐

说明书

技术领域

本发明涉及基于羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的前药N-羟基-N’-苯基辛二酰胺(伏立诺他)的二元羧酸单酯衍生物--具有抗肿瘤作用的N-苯基-N’-(末端羧酸取代酰氧基)辛二酰胺类化合物及其药用盐。 

背景技术

伏立诺他(Vorinostat，SAHA)，化学名：N-羟基-N’-苯基辛二酰胺，是由默克公司开发的羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。在体内研究中，SAHA可在多种癌症模型中显示出抗肿瘤活性。Ⅱ期临床研究表明，SAHA可在患有实体瘤和血液恶性肿瘤的患者中显示出抗肿瘤活性。SAHA已于2006年10月获美国FDA批准以商品名Zolinza上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。本品临床开发用于白血病、乳腺癌以及结直肠癌等的治疗。而其治疗弥漫性大细胞淋巴瘤[非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种]的研究也正在进行。SAHA联合化疗药物可以提高甲状腺癌治疗的有效率(Clin Cancer Res，2006，12(18)：5570-5577)SAHA对3种胰腺癌细胞的体外试验表明，SAHA通过上调P21使其在细胞质内表达增加，将胰腺癌细胞阻止于G1期，增强了吉西他滨的抗癌作用，具有治疗胰腺癌的潜力(Clin Cancer Res，2007，13(1)：18-26)。 

发明内容

本发明的目的在于克服羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂N-羟基-N’-苯基辛二酰胺(伏立诺他)的不足，提供具有抗肿瘤作用的伏立诺他的前药--N-羟基-N’-苯基辛二酰胺的二元羧酸单酯衍生物N-苯基-N’-末端羧酸取代酰氧基-辛二酰胺类化合物及其药用盐。与N-羟基-N’-苯基辛二酰胺相比，该类衍生物具有提高的水溶性和细胞渗透性，可用于抑制HDAC，用于选择性诱导瘤性细胞末端分化，导致细胞生长停滞和、凋亡，从而达到抑制此类细胞增殖的目的，在体外实验中对HepG2(肝癌)、SMMC-7721(肝癌)、QGY(肝癌)、H460(肺癌)、A594(肺癌)、HT-29(肠癌)、Skov3(卵巢癌)、BGC-823(胃癌)、KB(口腔上皮癌)、MCF-7(乳腺癌)、k562(白血病)、DU145(前列腺癌)和人脐静脉血管内皮细胞HUVEC抑制活性不及伏立诺他；而在体内活性测试中，对肿瘤肠癌C26、肝癌H22、Lewis肺癌和B16黑色素瘤表现出具有良好的抑制作用，其作用强度与伏立诺他相当。 

本发明所要制备的N-苯基-N’-末端羧酸取代酰氧基-辛二酰胺类化合物，其结构如式I a所示： 

式I a中，Y为： 

(CH₂)_n(n等于2，3，4，5，6)； 

或烯键(CHCH)_n(n＝1，2，3； 

或C3-C8脂肪碳环、脂肪杂环； 

或芳香环及芳香杂环Ar； 

或Ar(CHCH)n₁(n₁为1，2，3)； 

或(CHCH)n₁Ar(CHCH)n₁(n₁为1，2，3)； 

其中Ar为Ar为苯基、萘基、5～6元芳杂环基、苯并5～6元芳杂环基、6元芳杂环并5～6元芳杂环基，取代的苯基、取代的萘基、取代的5～6元芳杂环基、取代的苯并5～6元芳杂环基、取代的6元芳杂环并5～6元芳杂环基； 

其中，所说的芳杂环基的杂原子选自：N、O或S中一种或二种以上(含二种)，杂原子数为1～3的整数； 

所说的取代的苯基、取代的萘基、取代的5～6元芳杂环基、取代的苯并5～6元芳杂环基、取代的6元芳杂环并5～6元芳杂环基的取代基选自：卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(-NO₂)、羟基(-OH)、氰基(-CN)或烷氧基中一种或二种以上(含二种)。 

N-苯基-N’-末端羧酸取代酰氧基-辛二酰胺类化合物的药用盐为N-苯基-N’-末端羧酸取代酰氧基-辛二酰胺类化合物I a的金属盐(I b)： 

其中，金属离子M代表：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铁离子、铝离子； 

或N-苯基-N’-末端羧酸取代酰氧基-辛二酰胺类化合物(I a)与碱基B形成的复合盐(I c)： 

                            I c