[发明专利]一种催眠药的新多晶型β

说明书

技术领域

本发明涉及N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的多晶型β及其制备方法。本发明还涉及其作为镇静-催眠药、抗焦虑药、抗惊厥药和/或骨骼肌松弛药的用途。

背景技术

失眠严重地影响人们的生活、工作及身心健康。市场对于催眠药的需求呈现不断增长的趋势。目前正在研发的一类新的化合物是非苯二氮卓类。由于这些化合物往往能选择性地结合体内γ-氨基丁酸(GABA)的α1受体，从而具有显著优于传统催眠药的治疗效果。这类化合物包括N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(以下称化合物1)，该化合物结构如下：

化合物1

化合物1比其它非苯二氮卓类化合物具有更高的γ-氨基丁酸(GABA)的α₁受体选择性，因而具有更高的活性和更低的副作用。临床试验证明其为理想的镇静-催眠药。

化合物1可以按照4,521,422号美国专利公开的步骤制备，采用此方法时，化合物1以多晶型混合物的形式存在。为增加其溶解度、口服生物利用度和/或物理稳定性，需要改进化合物的形式。在ZL00813158.9号中国专利中，公开了化合物1的多晶型I和II及制备方法，在03820245.X号中国专利申请中，公开了化合物1的多形体III及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是公开化合物1的一种新晶型即多晶型β，该晶型具有良好的物理化学稳定性和显著的镇静-催眠、抗焦虑及骨骼肌松弛作用等优点。本发明也公开了一种简便、易操作、能高产率获得纯的多晶型β的制备方法。

本发明所用的制备多晶型β的原料药即化合物1，是通过(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮与N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺反应得到。在实施例1中，(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮与N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺在冰醋酸中高温反应生成化合物1。

多晶型β的特征可用DSC图谱、特征粉末衍射峰和单晶数据来描述。其中多晶型β的DSC图谱是用DSC(NETZSCH DSC 204，铟标准校正)测定的，其扫描速率为10℃/min，主吸热峰通常应在190～196℃范围内。图2为多晶型β的DSC图谱，显示主要吸热峰在191.7℃。

多晶型β的粉末衍射数据是用日本理学X-射线粉末衍射仪(D/Max-Ra，Cu kα₁，石墨单色器)收集的，并使用二氧化硅标准进行校正。仪器参数如下：40KV，100mA，步长0.02度，扫描速度8度/分钟，测定范围是5～45度。多晶型β的粉末衍射图谱见图1，其主要的衍射峰如表1所述。通过实验测得的多晶型β的X-射线粉末衍射谱线和通过单晶数据计算的多晶型β的理论粉末衍射数据一致，说明我们获得的多晶型β是纯的晶型，也进一步证实了多晶型β的单晶衍射和粉末衍射的可靠性。表2显示了多晶型β的理论粉末衍射的主要特征峰与实测的主要特征峰的对比。多晶型β的晶体结构是通过单晶X-衍射分析测定的。将尺寸为0.40×0.40×0.30mm³的单晶，用X射线CCD面探衍射仪(Bruker SMART APEX-CCD)，在123(2)K温度下()进行检测和数据收集。单晶数据详见表3～6。

表1.多晶型β的X-射线粉末衍射谱线实测数据