[发明专利]一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的新方法；该化合物是制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)的重要中间体。 

背景技术

托伐普坦是一种高效低毒的精氨酸加压素(AVP)拮抗剂，由Otsuka制药公司研发成功并于2009年上市。其英文商品名为的Samsca(Tolvap tan)，化学名为N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，英文化学名为N-[4-[(5R)-7-Chloro-5-hydroxy-2，3，4，5-tetra hydro-1-benzazepine-1-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenz amide。分子结构式如下： 

化合物3 

托伐普坦可以高效地拮抗精氨酸加压素(AVP)。充血性心衰(CHF)病人出现系统性血管收缩和稀释性低钠血症，很大部分是由于循环AVP水平异常升高所致。托伐普坦可以降低循环血液系统中的精氨酸加压素(AVP)的浓度水平，因此可用于治疗高容量性/等容量性低钠血症，包括伴有心衰、硬化症、抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的患者。该药是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。 

托伐普坦的合成方法可按照下面的反应路线来实现，参见Drugs of the Future 2002，27(4)：350-357)： 

此路线通过碱性条件下进行狄克曼酯缩合来构建托伐普坦的化学结构中的重要部分，但上述所示方法应用于工业化的生产时，需要原料的5-氯-2-氨基苯甲酸甲酯价格昂贵，合成路线也过长，生产的周期和成本偏高。 

从上述合成路线可以发现，7-氯--2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(以下简称化合物1)是合成托伐普坦的重要中间体，其分子结构式如下： 

化合物1 

托伐普坦的重要中间体，即化合物1的合成方法可以由以下的路线来制备，参见Bioorg.Med.Chem.7(1999)1743-1754)： 

化合物1的类似物还可以由以下的路线来制备，参见Bioorg.Med.Chem.14(2006)6165-6173)： 

这条路线则是通过贝克曼重排构建氮杂卓环，很有创新，但上述所示方法由于低收率和高成本的限制而并不能很好地应用于工业化的生产。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种可在工业上简便及低成本地制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的新方法。 

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为： 

本发明制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的方法，其制备过程为： 

即：第一步以对氯苯胺(化合物2)为原料，在碱存在的条件下与对甲苯磺酰氯在溶剂中反应进行N保护，生成N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物4)；第二步，在溶剂中，在碱作用下化合物4与4-溴丁酸乙酯偶联得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯(化合物5)；第三步，化合物5在碱存在下水解后再酸化得到4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酸(化合物6)；第四步，以二氯甲烷作溶剂，化合物6在二氯亚砜作用下生成酰氯，即4-(N-(4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)丁酰氯(化合物7)；第五步，化合物7在路易斯酸作用下，在溶剂中进行傅-克反应环合得7-氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(化合物8)；第六步，化合物8在溶剂与反应试剂中，进行脱N保护即得到目标产物7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(化合物1)。 

所述第一步中的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠，其中优选为吡啶；所述第一步中的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、2-丁酮和吡啶，其中二氯甲烷为优选。第一步中碱的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1.5；对甲苯磺酰氯的摩尔用量与对氯苯胺的摩尔量之比为1-1.2；反应温度在0℃到溶剂回流温度，优选在室温；反应时间范围为1-24小时，通常在5-7小时内反应完成。