[发明专利]一种药物中间体的大规模制备方法

权利要求书

1.一种制备2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸（式IV）的方法，由下列步骤构成：

                                                

步骤（1）：式I的 6-氨基-5-氧代己酸或其盐与乙酰乙酸乙酯反应生成式II 的2-甲基-3-甲酸乙酯-4-丁酸吡咯；

步骤（2）：式II 的2-甲基-3-甲酸乙酯-4-丁酸吡咯在含有脱水剂的质子酸中反应生成式III的 2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，所述质子酸不包括多聚磷酸；

步骤（3）：式III 的2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸乙酯经过水解反应，生成式IV的 2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸，所述水解不包括在氢氧化锂水溶液中水解。

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的6-氨基-5-氧代己酸或其盐为6-氨基-5-氧代己酸盐酸盐；6-氨基-5-氧代己酸盐酸盐与乙酰乙酸乙酯在磷酸盐溶液中回流反应，回流反应时间为0.5至10小时。

3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述的磷酸盐溶液为磷酸钠-盐酸溶液或磷酸氢二钠溶液，pH为8~10；回流反应时间为1-2h。

4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于步骤（2）中脱水剂为五氧化二磷，质子酸选自甲烷磺酸、硫酸、磷酸；反应温度为50℃至90℃，反应时间为1至12小时。

5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于所述的质子酸为甲烷磺酸；反应温度为50℃至80℃，反应时间为3至6小时。

6.根据权利要求4的制备方法，其特征在于质子酸与五氧化二磷的摩尔比为6:1~20:1。

7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于质子酸与五氧化二磷的摩尔比为12:1~14:1。

8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述水解反应指在无机碱水溶液中水解，反应温度为50℃-90℃，反应时间为2-24小时。

9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于所述的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，反应时间为6-12小时。

10.根据权利要求8的制备方法，其中所述的无机碱水溶液浓度为0.5~2mol/L。