[发明专利]一种药物中间体的大规模制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及以6-氨基-5-氧代己酸或其盐（式I）与乙酰乙酸乙酯为原料，工业化制备2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸（式IV）的方法。

 

背景技术

Glivec和Iressa是较早应用于临床肿瘤治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其良好的临床应用效果极大地激发了全球各大制药公司和研究机构对此类靶点的研究兴趣，因此研究者针对其中多个酪氨酸激酶靶点，进行了大量小分子抑制剂的设计、合成和临床前研究。目前，已有多个小分子酪氨酸激酶抑制剂被批准用于临床恶性肿瘤治疗，同时很多药物正在开展临床试验，更显示出此类分子靶向抗肿瘤药物的广阔开发前景。参见：张石革，中国医院用药评价与分析，2010，10，1：4-6。

3-吡咯并环己亚基-2-二氢吲哚酮类化合物对多种酪氨酸激酶的活性具有显著的抑制作用，其中2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸是合成上述3-吡咯并环己亚基-2-二氢吲哚酮类化合物的关键中间体，因此，2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸制备方法的优劣直接影响3-吡咯并环己亚基-2-二氢吲哚酮衍生物的合成成本、工艺操作的便捷以及工业化生产的可行性。参见：唐锋，等，WO2008/067756，（2008）。

已有公开文献报道的2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸合成方法是：第一步，以6-氨基-5-氧代己酸盐酸盐和乙酰乙酸乙酯为起始反应原料，磷酸二氢钠溶液为反应溶剂，回流反应生成2-甲基-3-甲酸乙酯-4-丁酸吡咯；第二步，以多聚磷酸为反应溶剂，2-甲基-3-甲酸乙酯-4-丁酸吡咯脱水缩合生成2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；第三步，以氢氧化锂水溶液为溶剂，2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸乙酯水解生成2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸。在上述公开的制备方法中，由于第一步反应使用磷酸二氢钠溶液为溶剂，将22.4 g 6-氨基-5-氧代己酸盐酸盐溶于6100 mL溶剂中，原料和溶剂比达到1 g：272 mL，溶剂使用量较大，产生的废液较多，同时转化率和产率较低，工艺操作复杂，不适于工业化大规模制备；第二步以多聚磷酸为反应溶剂，反应液粘度较大，搅拌困难，而第三步反应以氢氧化锂溶液为反应溶剂，反应时间长达48个小时，同时产率都较低，皆不适于工业放大。参见：唐锋，等，WO2008/067756，（2008）。

总之，上述已有的2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸合成方法由于存在操作复杂、反应转化率或产率较低、反应溶剂使用量过大、反应时间过长等种种因素，从而限制了该方法在大规模生产中的应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：通过改进合成工艺，选择不同的反应溶剂，简化反应操作和后处理步骤，减少反应时间，提高反应产率和反应的环境友好性，从而降低制备成本，适用于2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸大规模的工业化生产。

本发明中使用的术语“质子酸”指任何能释放出质子(H⁺)的物质。包括液体质子酸和固体质子酸，液体质子酸指常温下（25℃）是液体的质子酸，如甲烷磺酸、硫酸、磷酸等；固体质子酸指常温下（25℃）是固体的质子酸如对甲苯磺酸、三氯乙酸、高碘酸等。本发明的质子酸优选液体质子酸。

本发明制备2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸（如式IV所示）的反应步骤表述如下：

                                                

步骤（1）：式I的 6-氨基-5-氧代己酸或其盐与乙酰乙酸乙酯反应生成式II 的2-甲基-3-甲酸乙酯-4-丁酸吡咯；

步骤（2）：式II 的2-甲基-3-甲酸乙酯-4-丁酸吡咯在含有脱水剂的质子酸中反应生成式III的 2-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，所述质子酸不包括多聚磷酸；