[发明专利]用于调配包含至少一种基于分子量选择的鱼明胶的快速分散剂型的方法

说明书

本申请是申请号为200580017832.3、申请日为2005年6月3日、申请人为R.P.谢勒技术有限公司、发明名称为“用于调配包含至少一种基于分子量选择的鱼明胶的快速分散剂型的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含快速分散剂型的医药制剂，尤其涉及包含高分子量和标准分子量鱼明胶和其组合的冻干快速分散剂型。

背景技术

投与药理学上活性药剂的常用途径是多种口服剂型，包括诸如片剂、药丸和胶囊的熟悉形式。这些剂型在存放和运输中通常为便利、稳定的，且为使用者所熟悉。然而，其也存在问题，且这些问题通常为重要的。对于多数人来说在未辅以水的情况下很难吞下任何这些剂型。在快节奏社会中，须携带补充水与口服药剂通常是不便或麻烦的。这些难题对于有吞咽困难的人(诸如儿童和老人)来说更是难上加难。某些医学病症，诸如帕金森氏病或其它神经病学状态使得即使在辅以水的条件下也难以吞咽口服剂型。

通过施配液体药剂可无需补充水。然而，这些液体药剂是麻烦的且难以运输和正确投配。因此已致力于将无水药剂(诸如片剂、药丸或胶囊)的最佳特征，诸如易于运输、精确投配和稳固的产品形式，与液体药剂的最佳特征相组合，所述液体药剂的最佳特征为其能够在未辅以水的条件下服用和可使具有吞咽困难的人服用。

另外，完整吞咽口服剂型涉及胃肠溶解剂型和药物吸收中所涉及的变量的复杂系统。

因此，十分关注口服药剂和所谓的“胃前吸收”活性成份。胃前吸收是在胃之前从消化道部分吸收活性成份。因而胃前吸收包括口腔内、舌下、口咽和食道吸收。通过这种胃前吸收所吸收的药剂直接进入全身循环系统，进而首先避免在肝脏中进行首次代谢。因此，以这种方式所吸收的药剂的生物可利用度也可增加。这就意味着这些药剂的剂量可降低，而仍产生所需有益作用，且此剂量降低会导致不当副作用的相应降低。如达格(Dugger)的美国专利第6,110,486号所述，当前研究尤其展示通过口腔粘膜的吸收代表一种通常未正确理解的口服投药途径，其无法利用片剂、药丸或胶囊形式的药物。

这些工作的一个方向是研发在口中迅速崩解的口服固体医药剂型。这些材料通常称作快速分散剂型。一个实例见于伊卡诺(Ecanow)的美国专利第5,079,018号，其揭示一种快速分散剂型，所述快速分散剂型包含已与水水合的水溶性、可水合凝胶或泡沫形成材料的多孔骨架结构。凝胶或泡沫形成材料利用硬化剂在水合态下硬化，且在约0℃或以下的温度下以液体有机溶剂脱水从而留下代替水合液体的空间。在口中迅速崩解的口服固体医药剂型和其制备方法已在GB A-1548022和GB-A-2111423中提出。如所揭示的固体剂型包含载携医药活性物质的开放式基质网状结构，其中所述开放式基质包含对医药活性物质呈惰性的水溶性或水分散性载剂材料。通过从包含医药活性物质和载剂材料的溶液或悬浮液升华或移除溶剂来制备固体剂型。升华或移除溶剂优选通过冻干来进行。典型方法是将药物溶液或悬浮液给到游离形式的泡罩中，接着迅速冷冻溶液或悬浮液，随后冻干。冻干移除冰以留下多孔片剂，当放置在舌上时，其在数秒内分散。接着用唾液吞下药物。

制备在口中迅速崩解的口服固体医药形式的其它方法揭示于美国专利第5,039,540、5,120,549和5,330,763号以及PCT/JP93/01631和PCT/US93/12566中。此技术中的其它相关专利为美国专利第4,760,093、4,760,094和4,767,789号。

如现有技术中所见，典型的基质形成剂为明胶。明胶通常用于对剂型赋予足够的强度以预防在移除包装期间崩溃，但一旦放于口中，明胶使剂型迅速分散。通常在这些调配物中利用的明胶被定义为通过部分水解哺乳动物胶原组织，诸如皮肤、腱、韧带和骨而获得的蛋白。也可从鱼获得明胶。在比较明胶来源时，与鱼明胶的整体成本相比较，加工哺乳动物明胶所需的加热步骤增加加工时间及成本，进而增加方法的整体成本。另外，由于各种文化和宗教因素以及牛和猪产品的健康风险观念，可使得鱼明胶比哺乳动物明胶对于消费者来说更具有吸引力。

尤其对于医药调配物来说，对于使用哺乳动物源明胶的有利替代为使用鱼明胶、尤其使用非胶凝性鱼明胶。非胶凝性鱼明胶优选获自冷水鱼且具有低于大多数哺乳动物源明胶的溶胶-凝胶(sol-gel)转变温度，即明胶于水中的给定溶液在液体与胶态之间转变的温度。动物或鱼代谢食物的温度与皮肤和所得提取明胶特性之间似乎存在一定关系。