[发明专利][2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法

权利要求书

1.一种[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法是以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水反应或以Boc-L-脯氨酰胺为原料，经脱水、去保护、缩合反应制得[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。

2.根据权利要求1所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水两步反应的具体操作步骤及条件如下：

1)将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑和Boc-甘氨酸加入溶剂Ⅰ中至溶解，然后在体系≤10℃下，边搅拌边将溶解于溶剂Ⅰ中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，加完后自然升温反应1.5-6小时，过滤，滤饼用溶剂Ⅰ洗涤，合并滤液，浓缩至干，用溶剂Ⅱ分散后再过滤、干燥即可，其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1-2∶0.05-1；

2)在氮气保护下，将第1)步所得产物加入溶剂Ⅲ中至溶解，然后在体系≤5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，加完后自然升温反应1.5-10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂Ⅲ量的冰水中破坏，溶剂Ⅳ萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，再经重结晶溶剂Ⅵ纯化得纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.4-2。

3.根据权利要求1所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于以Boc-L-脯氨酰胺为原料，经脱水、去保护、缩合三步反应的具体操作步骤及条件如下：

1)将Boc-L-脯氨酰胺加入溶剂Ⅲ中至溶解，在体系≤5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1-10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂Ⅲ量的冰水中破坏，溶剂Ⅳ萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，所用物料按摩尔比计为Boc-L-脯氨酰胺∶三聚氯氰＝1∶0.4-2；

2)按常规方法脱出第1)步所得产物上的Boc保护基；

3)搅拌下将脱出Boc保护基的吡咯烷-2-甲腈盐加入到至少4倍体积量的溶剂Ⅴ中，并在＜10℃下用三乙胺调节体系pH＝7-8后，加入Boc-甘氨酸和1-羟基苯并三氮唑，再边搅拌边将溶解于溶剂Ⅴ中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺缓慢滴加其中，滴加完后自然升温反应5-15小时，过滤，滤饼用溶剂Ⅴ洗涤，合并滤液，将滤液慢慢倒入到搅拌着的至少2倍溶剂Ⅴ量的冰水中，溶剂Ⅳ萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，再经重结晶溶剂Ⅵ纯化得纯品，其中所用物料按摩尔比计为吡咯烷-2-甲腈盐∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺∶1-羟基苯并三氮唑＝1∶1∶1-2∶0.05-1。

4.根据权利要求2所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法中缩合反应所用溶剂Ⅰ选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。

5.根据权利要求2或3所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法中脱水反应所用溶剂Ⅲ选自N，N-二甲基甲酰胺或按体积比为1-5∶1的N，N-二甲基甲酰胺和二氧六环的混合溶剂。

6.根据权利要求3所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法中缩合反应所用溶剂Ⅴ选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种。

7.根据权利要求2-6中的任一项所述的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法重结晶纯化所用溶剂Ⅵ选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种。