[发明专利][2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明属于[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制备技术领域，具体涉及一种[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法。

背景技术

[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯是用于治疗和/或预防糖尿病的抑制剂DPP-IV的重要中间体，目前对于其制备方法有代表性的文献报道如下：

方法一：以L-脯氨酰胺为起始原料，与Boc-甘氨酸缩合后再进行脱水处理(CN1012130059A)。其反应方程式如下所示：

但是该方法不适用于工业化规模批量生产，这是因为制备过程中存在以下问题：

1.第一步缩合反应中使用的活化剂1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，酸碱调节剂三乙胺，缩合剂EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)的用量都较大，分别是主原料L-脯氨酰胺质量的3.6倍，2.7倍和3.5倍，并且其中的原料EDC价格较贵，致使反应成本较高。

2.第一步反应结束后需要在50℃以下真空浓缩除去高沸点溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，因此对真空系统要求较高，在工业化生产中就会产生大量的能耗，并且缩合产物在乙酸乙酯中的溶解性不好，需用大量的溶剂来进行重结晶纯化，不仅增加操作步骤，且还要增加成本。

3.第二步反应所用溶剂吡啶，价格高且用量大，是原料[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯质量的20倍体积量，且不能回收套用；三氯氧磷的用量也较大，为原料质量的2.4倍，这就使其对设备的腐蚀较为严重，存在安全隐患；加之反应还需在-35℃下进行，且在后处理过程中需要低温蒸出溶剂吡啶，这都使得在合成 过程中存在对设备的要求较高、能耗大、环境污染大、成本高等问题。

4.第二步产品需经硅胶柱色谱法分离，生产中存在操作难度大，生产周期长和成本高等问题，不利于工业化生产。

方法二：以L-脯氨酸甲酯为原料，通过缩合、氨解、脱水得到目标产物(CN101397294A)。反应方程式如下所示：

该方法给出的工艺不适用于工业规模批量生产，这是因为：

1、第二步氨解反应周期较长，一般需要2-3天。

2、脱水反应仍然是采用吡啶、三氯氧磷体系，与以上方法存在同样的问题。

因此，研究开发成本低、效率高、环境污染小，可适应于工业化规模批量生产的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯方法就成为本领域技术人员追求的目标。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种有效的制备[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化方法，该方法具有原料价廉易得、反应条件温和、反应时间较短、制备成本低、后处理简单等特点，适合规模化工业生产。

本发明提供的[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的工业化制备方法，其特征在于该方法是以L-脯氨酰胺为原料，经缩合、脱水反应或以Boc-L-脯氨酰胺为原料，经脱水、去保护、缩合反应制得[2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。

本发明提供的以L-脯氨酰胺为原料，并按以下反应方程式，经缩合、脱水两步反应的具体操作步骤及条件如下：

1)将L-脯氨酰胺、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和Boc-甘氨酸加入溶剂Ⅰ中至溶解， 然后在体系≤10℃下，边搅拌边将溶解于溶剂Ⅰ中的缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)缓慢滴加其中，加完后自然升温反应1.5-6小时，过滤，滤饼用溶剂Ⅰ洗涤，合并滤液，浓缩至干，用溶剂Ⅱ分散后再过滤、干燥即可，其中所用物料按摩尔比计为L-脯氨酰胺∶Boc-甘氨酸∶1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)∶1-羟基苯并三氮唑(HOBt)＝1∶1∶1-2∶0.05-1；

2)在氮气保护下，将第1)步所得产物加入溶剂Ⅲ中至溶解，然后在体系≤5℃下，分批加入脱水剂三聚氯氰，脱水剂三聚氯氰加完后自然升温反应1.5-10小时，将反应液慢慢倒入到至少2倍溶剂Ⅲ量的冰水中破坏，溶剂Ⅳ萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，再经重结晶溶剂Ⅵ纯化得纯品，所用物料按摩尔比计为[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯∶三聚氯氰＝1∶0.4-2。