[发明专利]一种伊潘立酮原料药及其中间体的质量控制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊潘立酮原料药及其中间体的质量控制方法。

背景技术

伊潘立酮(4’-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3’-甲氧基苯乙酮；结构式如下所示)是一种新的非典型性抗精神病药物，用于治疗精神分裂症。它是混合型多巴胺D₂/5-羟色胺5-HT_2A受体阻断剂。母体药物在人体内的半衰期约为17小时。它的临床优点是与现有的抗精神病药物(包括利培酮)相比副作用要少，患者体重增加幅度较低，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少(无静坐不能、无高催乳素血症，嗜睡发生率下降，认知能力下降较少)。

伊潘立酮能够显著改善临床首要重点即阳性和阴性症状量表(PANSS)，在阳性和阴性症状附表方面，该药也表现出显著有效性。安全性方面，比目前使用的抗精神病药物的效果要好，且副作用要少。

但是，由于伊潘立酮在合成制备过程中有可能引入诸如原料、副反应产物及其他有关物质，因此，建立相应的含量测定方法和有关物质检测方法，对控制伊潘立酮的质量有着重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于为更有效地控制伊潘立酮原料药质量而提供一些伊潘立酮原料药及其中间体的检测方法。

本发明的技术方案如下：

一种伊潘立酮原料药及其中间体的质量控制方法，具体包括采用反相高效液相色谱法检测伊潘立酮原料药中杂质的含量及合成中间体的质量；采用气相色谱法测定有机溶剂残留量；采用非水溶液滴定或高效液相色谱法测定伊潘立酮含量。

反相高效液相色谱法检测伊潘立酮原料药中杂质的含量及合成中间体的质量的色谱条件如下：

色谱柱：采用以十八烷基或辛烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱；

流动相组成体积比：缓冲溶液∶有机相＝70∶30～10∶90；

缓冲溶液的pH值：6.0～7.8；

缓冲溶液的浓度：0.005～0.05mol/L；

流速：0.5～1.5mL/min；

柱温：25～40℃，优选为30℃；

进样量：10μl；

检测器：紫外检测器，检测波长为229nm。

流动相中有机相可以为甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇或正丙醇。

流动相优选组成体积比为33∶67的缓冲溶液与甲醇的混合溶液。

缓冲剂可以选自磷酸盐，例如，磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、磷酸二氢铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，柠檬酸或其盐，酒石酸或其盐，硫酸盐以及高氯酸盐中的一种或多种；优选为磷酸盐，例如，磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、磷酸二氢铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或多种；更优选为磷酸氢二铵。

流动相更优选为以磷酸氢二铵为缓冲剂，缓冲溶液浓度为0.01mol/L，pH值为7.0的体积比为33∶67的缓冲溶液与甲醇的混合溶液。

上述检测方法还可以包括采用已知含量伊潘立酮或伊潘立酮已知杂质或中间体作为对照品，以自身对照法计算杂质的含量。

上述质量控制方法还包括采用高效液相色谱法检测伊潘立酮原料药的含量，色谱条件如下：

色谱柱：十八烷基或辛烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱；

流动相组成体积比：甲醇∶磷酸氢二铵缓冲溶液＝67∶33；

缓冲溶液浓度：0.01mol/L；

缓冲溶液pH值：7.0；

流速：1.0mL/min；

柱温：30℃；

进样量：10μL；

检测波长：229nm；

检测器：紫外检测器。

用非水滴定法检测伊潘立酮原料药的含量，非水溶液滴定条件如下：

采用无水甲醇、甲酸、冰醋酸、醋酐、丙酸、二氧六环、氯仿、甲苯中的一种或多种作为溶剂，优选为冰醋酸作为溶剂；采用高氯酸溶液为滴定液，用冰醋酸作为溶剂或用二氧六环作为溶剂，优选用冰醋酸作为溶剂配制。

指示滴定终点的指示剂可以采用结晶紫、喹哪啶红、萘酚苯甲醇、橙黄IV、二甲基黄、中性红、孔雀绿、甲基红、甲基橙、甲基紫、溴甲酚绿、溴酚蓝、溴甲酚绿指示液指示滴定终点，指示剂优选用结晶紫指示液指示滴定终点，也可以用电位滴定指示滴定终点；更优选用电位滴定法指示滴定终点。

上述质量控制方法还包括采用气相色谱法检测伊潘立酮原料药中有机溶剂残留量，气相色谱条件如下：

色谱柱：氰丙基苯-二甲基硅氧烷共聚物毛细管柱；