[发明专利]桦木酮酸衍生物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种桦木酮酸衍生物及其制备和应用，应用是指作为破骨细胞分化抑制剂用于制备抗骨质疏松药物，属于药物及其制备和应用技术领域。

背景技术

骨质疏松(Osteoporosis，OP)是一种与年龄相关的健康问题，以骨量减少和骨微结构退化为特征，致使骨的脆性增加而易于发生骨折的一种多因素所致的慢性系统性骨病(Sambrook P.et al.Lancet，2006，367，2010)。随着人类社会的老龄化，骨质疏松症发病率不断增加，据统计，我国1999年骨质疏松患者为1900万，预计到2050年将超过2亿。该病女性多于男性，尤其是绝经后妇女，骨质疏松症和骨折并发症发病率更高，男女比率约1∶8，严重影响老年人，尤其是老年妇女的生活质量。

骨的新陈代谢由破骨细胞(Osteoclast)介导的骨吸收与成骨细胞(Osteoblast)介导的骨形成之间巧妙平衡来维持，这种平衡一旦破坏，就会发生骨代谢异常。当破骨细胞的活性远超过成骨细胞的活性时，骨量减少，从而导致骨质疏松症的发生；反之，如果成骨细胞活性过高则会导致骨骼石化症(Boyle W.J.et al.Nature，2003，423，337；Teitebaum S.L.et al.Science，2000，289，1504)。骨的新陈代谢分为三个步骤：即骨的吸收，骨的形成和骨基质的矿化。骨质疏松症实际上就是骨的新陈代谢失衡的结果，因此，治疗骨质疏松症的药物按照其作用也可分为三类：即抑制骨吸收，促进骨形成和促骨矿化。抑制骨吸收的药物包括雌激素、降钙素、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂等，主要通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性来抑制骨吸收和减缓骨钙丢失。促骨形成的药物包括甲状旁腺素、氟化物、他汀类药物、细胞控制因子等，此类药物能刺激成骨细胞活性，使新生骨组织及时矿化成骨，减低骨脆性，增加骨密度及骨量。促骨矿化药物主要为钙剂和活性维生素D(VD、阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇、双氢速甾醇)，是防治骨质疏松症的基础用药。以上这些药物的使用均有一些局限性及副作用，如：雌激素的使用会增加乳腺癌、中风、血栓等危险性，因此不能长期使用；双膦酸盐不利于吸收，经常会产生胃肠道不适；甲状旁腺素不能口服，长期使用可能会产生骨肉瘤，一般最长推荐使用时间不超过2年。因此迫切需要人们开发新的，更有效、更安全的预防和治疗抗骨质疏松的新药。

迄今，骨质疏松的治疗多以破骨细胞为靶点，可通过抑制破骨细胞前体分化成多核成熟的破骨细胞来降低骨降解速率、改善骨吸收。因此，抑制破骨细胞分化的骨吸收抑制剂是治疗骨质疏松的热点，正逐渐成为制药公司和各大药厂关注的焦点，这一类药物有望在未来几年成为治疗骨质疏松的一线药物而替代现有的临床用药。如欧洲人用药委员会(CHMP)于2009年12月份批准的安进公司(Amgen)的狄诺塞麦(Denosumab)是破骨细胞分化因子RANKL的单克隆抗体，能够与RANKL作用，中和成骨细胞分泌的RANKL，抑制破骨细胞的分化、成熟及活性，进而治疗骨质疏松(McClung MR.et al.N Engl J Med，2006，354，821)，该药品被认为有成为重磅炸弹药物的潜力。

与人工合成的小分子化合物相比，天然产物在成药性方面具有先天的优越性，因此从天然产物、特别是从高安全性天然产物的有效成分入手，寻找新颖的母核结构并进行构效关系研究，是发现成药性好、安全性高的抗骨质疏松药物的重要途径。近年来，一些天然三萜类化合物被报道具有抑制破骨细胞分化的作用，如黑升麻醇的糖苷ACCX能够抑制RANKL诱导的破骨细胞的分化、成熟(Qiu S.X.et al.Chem Biol，2007，14，860)；五环三萜类乳香酸衍生物AKBA同样可以抑制破骨细胞的分化、成熟(Takada Y.et al.J Immun，2006，176，3127)；白桦脂酸(Betulinic acid)及其衍生物在抗肿瘤、抗艾滋、抗炎(Takada Y.et al.J Immun，2003，171，3278；Saleem M.et al.Oncogene，2004，23，5203)等方面具有良好的生物活性，同时具有一定促进成骨细胞分化活性的功能(Lo Y.-C.et al，J.Agric.Food Chem.2010，58，6643)，也是我国民间用草药接骨木中的主要成分之一(CN200410051613.4)。

发明内容