[发明专利]新型抗缺氧损伤化合物结构、合成方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗缺氧损伤化合物结构、合成方法及其应用，属于合成药物技术领域。

背景技术

由于生产建设、旅游和军事斗争等的需要，人们常需由低海拔地区进入海拔2400米以上的高海拔地区，由此可导致头晕、头痛、恶心、呕吐、食欲减退、乏力和失眠等不适症状，即所谓急性高原病(acute mountain sickness，AMS)，严重者可继发高原肺水肿(highaltitude pulmonary edema，HAPE)、高原脑水肿(high altitude cerebral edema，HACE)等致命性疾病。目前尚无理想的急性高原病防治药物，乙酰唑胺是美国FDA至今唯一批准用于预防急性高原病的药物。大量研究表明，该药可明显改善大多数人的气体交换和运动效率，减轻急性高原反应，并有效治疗高原睡眠障碍，维持较高血氧饱和度。但乙酰唑胺的毒副作用十分明显，可引起四肢及面部麻木感、嗜睡等，甚至可导致肾衰。因此尚需研制副作用小的乙酰唑胺衍生物或从其它途径开展抗高原病新药的研究。

近年来的研究表明，清除自由基、抗氧化作用的药物在防治高原缺氧损伤方面可发挥极为关键的作用。高海拔地区机体内存在着氧化与抗氧化之间的平衡紊乱，脂质过氧化增强，机体抗氧化酶系功能减弱，此时给予抗氧化剂及自由基清除剂，可以减少自由基的损伤作用，提高高原人群的身体健康。稳定的氮氧自由基是近年来发展起来的一类新型自由基清除剂，可清除自由基，抑制或降低脂质过氧化反应，增加供氧，从而增强机体对氧的利用率和缺氧的耐受力。本专利根据“双靶标药物设计原理”，将新型自由基清除剂--氮氧自由基与碳酸酐酶抑制剂--乙酰唑胺通过桥联基结合，设计出了具有抗高原缺氧化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有抗缺氧损伤药物疗效差、副作用多的技术缺陷，提供了一种新型高效、毒副作用小的抗高原缺氧损伤的双靶点联合作用化合物。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种由下述通式表示的药物结构：

苯环上的两个基团处在对位、间位或邻位。

上述化合物的合成方法，步骤如下：

(1)以三乙胺或者吡啶为俘酸剂，将2-氨基-5-氨基磺酰基-1，3，4-噻唑与溴乙酰溴按摩尔比1∶0.8～1.2进行反应；反应结束后，过滤，除去溶剂得中间体4；

(2)在碳酸钾催化下，按摩尔比1∶0.8～1.2将对羟基苯甲醛、间羟基苯甲醛或邻羟基苯甲醛搅拌下加入中间体4中，除去溶剂得中间体5；

(3)将中间体5、2，3-二羟胺-2，3-二甲基丁烷按摩尔比1∶0.8～1.2溶于溶剂中，反应，除去溶剂，将残渣悬浮于溶剂中，滴加0.8～1.2倍摩尔量NaIO₄溶液；反应结束后，柱层析纯化，得到终产物1、2或3，其中，1为对羟基苯甲醛的反应产物，2为间羟基苯甲醛的反应产物，3为邻羟基苯甲醛的反应产物。

优选地，上述各反应组分的摩尔比为1∶1。

上述化合物在制备防治缺氧损伤单体药物或药物组合物中，或在制备治疗心肌缺血、脑缺血的药物中的应用。

药理数据：

1、化合物1对小鼠密闭缺氧耐受力的影响

取健康BALB/C小鼠60只，雌雄各半，饲养适应3d后随机分成5组：缺氧模型组、乙酰唑胺组(300mg.kg^-1)、氮氧自由基组(300mg.kg^-1)、化合物1低剂量组(75mg.kg^-1)、化合物1中剂量组(150mg.kg^-1)和化合物1高剂量组(300mg.kg^-1)，每组10只。单次腹腔注射给药，给药体积为0.2mL·20g^-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水。给药后30min，将小鼠分别放入盛有5g钠石灰的250mL广口瓶内(每瓶只放1只小鼠)，用凡士林涂抹瓶口，密封，使之不漏气，立即计时，直至呼吸停止。以小鼠在密闭广口瓶内存活时间为指标，比较各药物组耐缺氧时间。结果见表1。

表1腹腔注射不同剂量化合物1对密闭缺氧小鼠存活时间的影响

注：^##P＜0.01，与缺氧模型组相比

如表1结果所示，与缺氧模型组相比，化合物1高、中、低三个剂量组均能延长小鼠在常压密闭缺氧环境中的存活时间，呈剂量依赖性，其中化合物1高个剂量组的存活时间延长率达到38.41％，与乙酰唑胺对照组和氮氧自由基对照组比较均具有显著性差异(P＜0.01)。