[发明专利]2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的新制备方法

说明书

技术领域

本发明属于决奈达隆中间体制备方法的技术领域，具体为2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的新制备方法，该类化合物是合成抗心率失常药物决奈达隆的一种重要的中间体。

背景技术

2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在各种产品的制备中其本身可普遍的用作中间体，特别是用作最后合成氨基烷氧基苯甲酰基苯并呋喃衍生物的中间体，尤其是最后合成决奈达隆（化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃）和其药物学上可接受的盐的中间体,有广泛的应用。

这种氨基烷氧基苯甲酰基苯并呋喃衍生物和其药学上可接受的盐及其治疗应用在专利EP 0471609中已被公布。已表明这种化合物在心血管领域，特别是在抗心律失常领域特别有效。

目前，人们生活节奏越来越快，承受的来自各方面的压力越来越大，导致我国心血管疾病患者的数量也不断的增加。因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式入下式所示：

决奈达隆

2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃为合成决奈达隆的关键中间体。专利US5223510中公开了如下信息：

上述为制备2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法。由于上述方法涉及到两步反应，生产工艺复杂、导致生产成本高，并且收率偏低。在已公开的关于决奈达隆制备方法的报道中，没有有效解决上述问题的方法。

鉴于决奈达隆的高效的药学价值及光明的市场前景，寻求一种能以良好收率、工艺简单、低成本的合成2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃化合物的有效方法是势在必行的。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率良好、工艺简单、成本较低的决奈达隆关键中间体2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(式Ⅰ化合物)的制备方法。

Ⅰ

本发明提供一种制备2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(式Ⅰ化合物)的方法，包括以下步骤：

酸性催化剂存在条件下，将2-正丁基-5-硝基苯并呋喃经付克酰基化反应与4-羟基苯甲酰氯反应, 反应温度为室温至溶剂的回流温度，制得2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃（式Ⅰ化合物）。

下述为其反应步骤：

所述的酸性催化剂为三氯化铝，三氯化铁，四氯化锡，优选为三氯化铝。

所述反应物料的摩尔比为：2-正丁基-5-硝基苯并呋喃：4-羟基苯甲酰氯：三氯化铝=1：（1.1-1.5）：(1.5:3)。

所述的付克酰基化反应的温度为30-60℃。

所述反应溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，氯仿中的一种或者几种的混合物。

本发明的有益效果是：本发明以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃和4-羟基苯甲酰氯为原料经过一步反应得到2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，简化了工艺流程，反应的可控性强，安全性高，产率较高，达到87%，HPLC纯度为98.7%，原料价廉易得，成本较低。本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。

对本发明得到的产物，进行检测，其数据如下：

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, 3H,CH₃), 1.26 (m, 2H,CH₂-CH₃), 1.68 (m,2H,CH₂-CH₂-CH₃), 2.86 (m,2H,CH₂-C＝), 6.32（d, J = 9 Hz 1H，OH）, 6.81 (d, J =8.5Hz 2H,ArH), 7.74 (d, J = 9 Hz 1H,ArH), 7.93 (d, J =8.5Hz 2H,ArH),8.15 (dd, J = 9 Hz, J = 2.5 Hz ,1H,ArH), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H,ArH)