[发明专利]一种新的阿奇霉素眼用制剂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及眼用制剂及其制备方法，具体涉及一种新的阿奇霉素眼用制剂组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin，C₃₈H₇₂N₂O₁₂)是一种半合成的氮杂十五元环的大环内酯类抗生素，治疗易感病原体引起的结膜炎症等眼部感染(Arch.Ophthalmol.1998，116，1625～1628.)。与母体原料红霉素相比，阿奇霉素在感染部位组织及细胞内浓度超过血清浓度的10～100倍，在机体组织中浓度高，消除半衰期超过40小时，具有作用持续时间长，抗菌谱广，副作用低等优点。阿奇霉素对常见致病菌中的革兰氏阳性球菌具有强抗菌活性，对金葡萄菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、奈瑟氏淋球菌、嗜血流感杆菌等MIC≤0.06mg/L，与罗红霉素、红霉素相似或稍强。对于革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、产气杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌属及消化链球菌等，阿奇霉素的抗菌作用强于罗红霉素与红霉素。

阿奇霉素一水合物非常容易吸湿且不稳定，尤其当在制备过程中暴露于超过约25℃的温度和/或空气中时，阿齐霉素的氨基易被氧化。有研究表明，阿奇霉素及其酸式盐均存在不稳定因素，含有阿奇霉素一水合物的药物组合物在常规储藏条件下有降解的倾向。阿奇霉素一水合物的氧化和/或降解会对纯度有不利影响并且导致剂量不准确。阿奇霉素的氧化、水解等可导致其效价降低而失去抗菌活性，产生局部毒性如对肝脏的毒害明显增加，对前庭系统毒性增加而发生耳鸣、听觉障碍，增加局部刺激性和过敏反应等。CN01127064.0中公开了的一种阿奇霉素滴眼液制剂，该专利采用阿奇霉素水溶性盐和医用辅料制备成眼用片，并采用水、医用辅料和抑菌剂制备成专用液，使用时将眼用片投入专用液中经振摇得到澄清透明的眼药水，滴入眼内使用。该专利未能解决制成溶液剂所存在的稳定性问题，无法制成一种长期稳定的滴眼液。“片+水”的组合型制剂更有诸多使用上的不便，如开启瓶会造成再次污染，片重差异和药水量大小会造成药量不均，使用者自行配制也有可能将异物如灰尘、细毛等带入滴眼液等。

滴眼液给药，由于眼球运动和鼻泪系统的作用，使大量的药物损失，需每日多次给药，剂量不准确，眼内药物浓度波动大。为了降低给药次数，提高生物利用度，近年来，国内外进行了各类眼用新剂型的研究，如：植入剂、油膏、悬浮剂、亲水凝胶等。虽然这些新剂型延长了滞留时间，但都有其无法避免的缺陷，如油膏剂、悬浮剂造成的视觉模糊，给使用者带来不便；植入剂需靠手术植入给药，不易为多数病人所接受；而亲水凝胶存在粘度大、分剂量不准的问题，因而未能广泛应用。

正是由于阿奇霉素的不稳定性、常规滴眼液制剂的短效性和刺激性，需要进一步研究开发新型的阿奇霉素眼用制剂。

发明内容

本发明的目的是为临床提供一种实用方便、稳定可靠的治疗眼部感染的阿奇霉素眼用制剂及其制备方法，旨在克服以上眼用制剂所存在的不足。

理想的眼部给药系统应能维持药物贮库，较长时间地释放药物。脂质体滴眼液能有效地穿透角膜，到达眼内各用药部位；可降低原有药物的局部和全身毒副作用；且制剂透明，不影响眼部的正常生理功能。脂质体作为眼部给药系统，其组成材料为磷酯双分子层膜，类似于生物膜，易与生物融合，促进药物对生物膜的穿透性，故药物外用滴眼的跨角膜转运效率较高。总之，脂质体作为一种新型眼用药物载体，具有增加角膜通透性、缓释、减少药物剂量，可以提高疗效降低毒副作用优点。普通眼用制剂滴入后形成一个脉冲进入，随后药物浓度迅速下降，需要反复且间隔时间很短地进行给药。而脂质体可减小药物浓度波动，达到长效的目的。目前尚无以脂质体为载体的阿奇霉素滴眼剂上市。