[发明专利]头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途。

背景技术

目前，公开的文献仅报道了第三代头孢——头孢唑肟钠(Ceftizoxime sodium)(C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂，分子量：405.38，CAS号：68401-82-1)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢唑肟钠结晶水合物及其制备方法和用途，其分子式为C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂·nH₂O，n＝1.5～1.85。

本发明获得的含有结晶水的头孢唑肟钠，令人惊奇的是，含结晶水的头孢唑肟钠引湿性远低于不含有结晶水的头孢唑肟钠，含有结晶水的头孢唑肟钠比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢唑肟钠结晶水合物，如头孢唑肟钠1.82水合物、头孢唑肟钠1.75水合物、头孢唑肟钠1.5水合物等。

本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能稳定存储。将本发明的头孢唑肟钠结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验：取头孢唑肟钠无水物和本发明的结晶水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和24h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢唑肟钠结晶水合物能更好地稳定存储，试验结果见表1。在RH75％、30℃条件下，将头孢唑肟钠结晶水合物和头孢唑肟钠无水物样品密闭西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，参考CP2010版头孢唑肟钠的测试方法，头孢唑肟钠HPLC法测定含量与纯度的条件为：C18(250mm×4.6mm，5μm)乙腈-磷酸盐缓冲液(取柠檬酸1.42g，无水磷酸氢二钠1.73g，加水溶解并稀释至1000ml，调节pH值至3.6)(85∶15)为流动相；检测波长为254nm，柱温为40℃，流速1ml/min，测定发现其含量基本不变，有关物质增加的幅度远低于头孢唑肟钠无水物的有关物质增加幅度，试验结果见表2。试验结果说明本发明的头孢唑肟钠结晶水合物具有良好的存储稳定性。另外，我们发现当头孢唑肟钠的水分含量到8.23％以上时，其40℃存储过程颜色有变深的趋势，这种趋势高于本发明的结晶水合物，显示其稳定性弱于本发明的头孢唑肟钠结晶水合物。

头孢唑肟钠衍生物——头孢唑肟钠结晶水合物的制备包括如下方法：

方法A.在反应容器中，加头孢唑肟酸，加水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、C2-C6的低级腈(包括乙腈等)中的一种或几种，搅拌，15℃下滴加C1-C12的低级胺，搅拌溶解，加活性炭，搅拌10-40分钟，过滤，水洗，过滤，15℃下在滤液中滴加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚(包括乙醚、四氢呋喃等)、C3-C8的低级酮中的一种或几种的溶液，搅拌0.5-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节pH至6.5-7.2，缓慢滴加C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低级酮、C2-C8的低级酯、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种，15℃以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C6的低级酮洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低级醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低级酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次，15℃以下放置，使结晶充分析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低级卤代烃中的一种或几种洗涤，过滤，干燥，得头孢唑肟钠结晶水合物；