[发明专利]一种普伐他汀钠脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及普伐他汀的一种新的固体制剂，具体涉及一种普伐他汀钠脂质体固体制剂如片剂和胶囊，属于医药制剂领域。

背景技术

普伐他汀钠，化学名为：{1S-[1a(bs*，ds*)，2a，6a，8b(R*)，8aa]}-1，2，6，7，8，8a-六氢-b，d，6-三羟-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐，分子式为C23H35NaO7，分子量为446.52，结构式为：

普伐他汀是由日本三共公司研制，1989年首次在日本上市，商品名“美百乐镇”，随后美国施贵宝公司生产的普伐他汀钠，商品名为“普拉固”上市。普伐他汀钠为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，普伐他汀钠可逆性地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。普伐他汀钠从两方面发挥其降脂作用，第一是通过可逆性抑制HMG-CoA还原酶的活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数的增加，从而加强了由受体介导的LDL-C的分解代谢及血液中LDL-C的清除；第二是通过抑制LDL-C的前体-极低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝脏中的合成从而抑制LDL-C的生成。临床上适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯三酰甘油血症患者(IIa和IIb型)。

普伐他汀钠是相对极化和亲水的，不仅对热、光和湿度敏感，对低pH值环境也敏感，并且在pH值3或更低的条件下非常不稳定，如在胃中(pH值1.2，37℃)30分钟90％以上的药物发生降解，在此环境中羟基被降解形成内酯或其他的异构体，极大降低了口服后的生物利用度。

中国专利CN02809354.2公开了一种普伐他汀的稳定的药物制剂，通过添加硬脂酰延胡索酸钠改善pH值环境，但硬脂酰延胡索酸钠为疏水性的，起效慢，短时间内难以达到需要的pH值环境，对普伐他汀的稳定性和生物利用度仍有一定的影响。

中国专利CN02151239.6公开了一种以氨基酸及其氨基酸盐为稳定剂的普伐他汀制剂，水混悬液的pH值为6.0-8.9，碱性较低，同样不能提供足够的稳定环境。

中国专利CN101732267A和上市制剂“普拉固”中加入了氧化镁作为稳定剂，氧化镁在临床上可作为渗透性轻泻剂和镁补充剂，因而过多的应用氧化镁而导致的不良反应也很明显。

所以，目前上市的普伐他汀钠上市制剂均存在长期稳定性差的问题，样品随着pH值环境的变化而逐渐变质，从而影响药效。

自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹普伐他汀钠以获得期望的药理学活性。

磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双分子层中心疏水层中。将普伐他汀或其药学上可接受的盐如普伐他汀钠包裹在磷脂中形成脂质体，不经可以提高普伐他汀钠的药物治疗指数和生物利用度，而且降低药物毒性和减少药物副作用。

中国专利CN100336507A公开了一种尼莫地平纳米脂质体的制备方法，其特征是由尼莫地平10mg、氢化蛋黄磷脂150mg、胆固醇20mg、泊洛沙姆200mg、去氧胆酸钠10mg组成。所制得的脂质体亦是辅料含量较高，主药含量较少；由此脂质体制成的药物组合物的外形尺寸太大，也不适合主药含量较高的品种。

在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的普伐他汀钠脂质体，其主药含量和包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接受的剂型之后，促进药物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因而生物利用度也显著性提高。

发明内容

本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种普伐他汀钠脂质体固体制剂及其制备方法，目的是解决普伐他汀钠在胃酸中的稳定性问题以及提高生物利用度问题，提供具有低水平杂质和/或降解产物的稳定组合物，所述的杂质和/或降解可能发生于组合物的制备和/或随后的贮存期间。

本发明的目的之一在于提供一种普伐他汀钠脂质体固体制剂，不用加入改变pH值环境的碱化剂，稳定性好，生物利用度高。