[发明专利]替米沙坦脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦的新剂型，具体涉及一种替米沙坦脂质体固体制剂及其制备方法，属于医药制剂领域。

背景技术

替米沙坦，为一种治疗高血压与其他医学症状而发展的血管紧张素II受体拮抗剂，如EP502314A专利所公开。化学名称为4，-[甲基]-[1，1，-二联苯基]-2-羧酸，分子式C33H30N4O2，分子量514.63，结构式为：

替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂，与血管紧张素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)呈高亲和性结合，该结合作用持久，但无任何部分激动剂效应。由于替米沙坦导致血管紧张素II水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。血管紧张素转换酶(激酶II)亦可降解缓激肽，由于替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶，故不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体，功能尚不清楚)无亲和力。临床上用于原发性高血压的治疗。

替米沙坦通常以自由酸形式制造及供应，如WO00/43370A所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点多晶B不可逆地转变成较高熔点多晶A。两种形式特征均为在pH 1至7之间的肠胃道生理pH范围为非常差的水性系统溶解度。

替米沙坦是在市面上以商标名Micardis到，其是由上市的自由酸形式开始，使用昂贵的喷雾干燥方法制造，但是由于自由酸形式的不良溶解度，替代性替米沙坦制剂的制备是困难的。

目前，替米沙坦的上市制剂有片剂和胶囊，由于替米沙坦难溶于水，很多生产厂家采用加入氢氧化钠和葡甲胺等碱性物质使其成盐的方法提高溶解性，但这种方法可以说已经改变了药物的活性成分，可能带来未知的毒副作用，影响用药效果和人体健康。

例如，专利申请CN101219120A公开了一种替米沙坦分散片及其制备方法，将替米沙坦和氢氧化钠、葡甲胺混合加入溶剂中溶解，喷雾干燥得主药颗粒，其他辅料混合制软材，制粒，制得辅料颗粒，主药颗粒和辅料颗粒混合压片。

专利申请CN1684665A公开了一种包含替米沙坦的固体药用制剂，由替米沙坦、碱性试剂、表面活性剂或乳化剂以及水溶性稀释剂组成的固体药物组合物。

专利申请CN1799543A本发明公开了一种替米沙坦分散片及其制备方法，其中的各组份及其重量含量百分比分别为：替米沙坦2％～99％，辅料1％～98％。其辅料含有崩解剂、填充剂或稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂。

专利申请CN101785769A公开了一种口服药物组合物，其包含15至25重量％分散于溶解基质中的替米沙坦，所述的溶解基质包括(a)碱性试剂，(b)泊洛沙姆，(c)水溶性稀释剂及(d)其他赋形剂及/或佐剂。

以上专利均涉及了替米沙坦的固体制剂，主要是筛选了一些特定的辅料进行制备，具有一定的优点，但是样品的长期稳定性不理想，不利于长期存放；药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。

临床对于替米沙坦的替代性固态口服制剂的具有迫切需求，使用不复杂及校便宜的方法制备且满足医药用途的所有先决条件，即，在制剂不同气候条件下的长期持续稳定性，及活性物质充分的溶解度以满足微酸与中性pH范围的足够肠胃吸收。

因此，临床需要提供一种稳定性高，用药安全性高的替米沙坦固体制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替米沙坦脂质体固体制剂，先将替米沙坦制成脂质体，再和其他固体制剂常用的赋形剂混合，制得脂质体固体制剂。通过脂质体技术不用加入碱性物质就可以大大提高替米沙坦的溶解性，进一步提高了生物利用度和稳定性，而且药效起效快，制备过程简单，收率高。

制备脂质体常用的膜材料为磷脂和附加剂，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。附加剂选自胆固醇、十八胺、磷脂酸等。