[发明专利]一种程序性释放多种药物的纳米粒脂质体及其制备与应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种纳米粒脂质体及其制备与应用，特别涉及一种程序性释放多种药物的纳米粒脂质体及其制备与应用。

(二)背景技术

肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance，MDR)是指一种药物对肿瘤的长时间作用产生的耐药性，并会由此引起对其他抗肿瘤药物的交叉耐药性，这种肿瘤细胞产生的多药耐药性，涉及临床常用的多用抗肿瘤药物，是肿瘤治疗能否成功的关键，所以一直以来都是肿瘤治疗研究的热点，但目前还没有行之有效的解决方法。

青蒿素是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种过氧桥的倍半萜内酯类化合物，双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是青蒿素类药物在体内的最终活性代谢产物，并一直以来作为抗疟药使用；随着技术进步以及临床的需要，青蒿素以及其衍生物的其他药理活性得到了广泛的关注。尤其是青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用方面，各国药物学家进行了广泛的研究，其抗肿瘤作用的机理可以分成三个作用包括协同、增效作用，逆转肿瘤的多药耐药性，以及抑制肿瘤血管生长和转移的作用，双氢青蒿素磷脂复合物为已申请专利“一种双氢青蒿素磷脂复合物脂质体制剂及其应用”中所制备的磷脂复合物制剂，其与阿霉素联用可有效的增加阿霉素的细胞毒性，并逆转阿霉素的多药耐药性达33倍，本发明中，拟以双氢青蒿素磷脂复合物与阿霉素联用，制备具有逆转阿霉素多药耐药性的制剂。

聚乳酸羟基乙酸共聚物(poly(D，L-lactide-co-gly-colide)，PLGA)又名聚乙丙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，是近些年来常采用的控释给药系统的载体材料之一如用于骨科固定和组织修复材料，手术缝合线等等，并已获得美国FDA认可，其具有易于合成，生物可降解、降解速度可调节性和良好的可塑性等特点，因此本发明中通过调节PLGA中丙交酯乙交酯的比例和分子量控制其降解速度，从而控制阿霉素的释放速度。

纳米粒脂质体(lipoparticle)是一类将纳米粒子与脂质体通过范德华力、亲疏水性、电荷的相互作用等作用力，将纳米粒子与脂质体自组装形成的一类复合体系，其可将多种药物通过不同的装载方法包载于同一个纳米粒的复方纳米粒。中国专利“纳米细胞传递系统”(专利号：200580013065.9)涉及了以脂质囊泡包裹PLGA纳米粒的形式，并对其两种制剂的先后起作用进行了权利保护，但其实施例只涉及到血管抑制剂卡布他汀与化疗药物的协同治疗作用，其并未涉及逆转肿瘤多药耐药性的应用，此外本发明中以双十二烷基二甲基溴铵(DMAB)为黏合剂进行纳米粒脂质体的自组装制剂的制备，这种制备方式可以解决阳离子纳米粒的注射毒性问题，具有较好的应用前景，目前尚未见报道，另外也未发现将双氢青蒿素磷脂复合物与阿霉素共同包载制备纳米粒脂质体，用于抗耐药抗肿瘤作用的研究。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种程序性释放多种药物的纳米粒脂质体及其制备与应用，以双氢青蒿素磷脂复合物与阿霉素联用，以双十二烷基二甲基溴铵(DMAB)为黏合剂制备具有逆转阿霉素多药耐药性的制剂，可有效的增加阿霉素的细胞毒性，并提高逆转阿霉素的多药耐药性，具有较好的应用前景。

为实现本发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种程序性释放药物的纳米粒脂质体，所述的纳米粒脂质体主要由以下质量配比的组分制成：

所述的聚乳酸羟基乙酸共聚物分子量为0.5～30万，所述双氢青蒿素磷脂复合物为双氢青蒿素与磷脂以质量比1∶0.1～10的复合物；所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂。

本发明所述的聚乳酸羟基乙酸共聚物为丙交酯与乙交酯质量比1∶0.1～5的共聚物。

本发明所述的纳米粒脂质体主要由以上质量配比的组分制成，“主要”的含义是本发明不排除制剂时再添加一些药用辅料，少量合理药用辅料的添加不会影响本发明的技术效量。

进一步，本发明所述的纳米粒脂质体优选由以下质量配比的组分制成：

所述的聚乳酸羟基乙酸共聚物分子量为0.8～6万。

本发明的纳米粒脂质体中，双氢青蒿素磷脂复合物中的磷脂及纳米粒脂质体中的磷脂，可以相同或不同，所述的磷脂各自独立为下列之一：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。

本发明所述的程序性释放药物的纳米粒脂质体的制备方法按照以下步骤进行：